| 研究課題/領域番号 |
22K08601
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54030:感染症内科学関連
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
田代 将人 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (20713457)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | アスペルギローマ / 動物モデル / 病態 / 薬物動態 / 抗真菌薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
代表的な難治性感染症であるアスペルギルス感染症の1つであるアスペルギローマは新たな治療法の開発が望まれている。研究代表者らは革新的な新規アスペルギローマモデルマウスの確立に成功した．本研究では同モデルを用いて、アスペルギローマの排除機構を、宿主側と菌側の両者から解明を試みる。アスペルギローマの排除機構や排除の阻害要因を明らかとすることで、抗真菌薬以外の治療戦略の糸口の発見が期待される。さらに、本研究では抗真菌薬のアスペルギローマへの薬物移行性の解析も行う。アスペルギローマへの抗真菌薬移行性の基礎データを得ることができれば、現在よりも有効な抗真菌薬の投与方法の検討が可能となる。
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| 研究実績の概要 |
本年度は、アメリカ合衆国のHarbor-UCLA Medical CenterのScott G. Fillerのラボで、マクロファージに対するAspergillus fumigatus死菌糸の影響をin vitroで評価した。Chromium (51Cr) release assayとXTT assayの2種類のダメージアッセイを用い、アスペルギルスの死菌糸がRAWマクロファージ細胞株にダメージを与えることを確認した。ダメージの原因を探るため、366種類の転写因子欠損株ライブラリーを用いて、ダメージアッセイによるスクリーニングを行った。その結果、ダメージが減少する株は見いだせず、ダメージの原因はより普遍的な現象と推測された。さらにアスペルギローマの排除を担うマクロファージの性質の解明を試みた。菌球周囲のIba1陽性マクロファージは、菌球留置後0週：0.02%、1-4週：3.5％、8-16週：7.5％と経時的に上昇した（p = 0.0021）。Iba1陽性マクロファージは好中球と異なり菌球内部へは浸潤しなかった。菌球周囲に集簇したマクロファージは3ヶ月間の慢性の経過で泡沫化し、GMS染色では泡沫細胞内にアスペルギルスの残骸と思われるデブリが観察された。泡沫細胞内はOil-red O染色陽性で、泡沫細胞内部に脂質が充満していることを確認した。Oil-red O染色陽性面積は、菌球留置2週間後：0.09％、14週間後0.37％と経時的に上昇した（p = 0.029）。アスペルギローマ周囲の泡沫細胞はIba1とPU.1に陽性で、F4/80、CD163、CD206に陰性であった。一方で周囲組織内の常在マクロファージはすべてのマーカーで陽性であった。これらの結果は、菌球周囲に集簇したマクロファージは、組織内の常在マクロファージと異なることを示している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アスペルギローマ周囲の炎症細胞の解析について、おおむね順調に研究が進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
2024年度も引き続き、アスペルギローマ周囲の組織変化について解析を進め、アスペルギローマへの抗真菌薬移行生の研究も進めていく。2024年度は本研究の最終年度として、研究成果の論文発表を目指している。
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