研究課題/領域番号 |
22K08622
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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研究機関 | 浜松医科大学 |
研究代表者 |
佐々木 茂和 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (20303547)
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研究分担者 |
松下 明生 浜松医科大学, 医学部, 助教 (50402269)
大場 健司 浜松医科大学, 医学教育推進センター, 特任講師 (70649392)
古橋 一樹 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (70759935)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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キーワード | 甲状腺ホルモン / 甲状腺ホルモン受容体 / 制御性T細胞 / Foxp3 / バセドウ病 / 転写調節 / GATA3 / GATA2 / 甲状腺自己免疫 |
研究開始時の研究の概要 |
バセドウ病では甲状腺ホルモン(T3、T4)の合成阻害剤である抗甲状腺剤(AID)によって治療されるが、AIDはT3、T4のみならずバセドウ病の原因物質であるTSH受容体抗体(TRAb)までも減衰させ、本症患者の約半数を寛解にいたらしめる。しかしAIDがTRAbを減衰させるかは未だ明らかではない。一般に免疫寛容の維持には制御性T細胞(Treg)が中心的な役割を有し、Tregの機能は転写因子Foxp3によって維持される。本申請ではFoxp3遺伝子の発現に必須な転写因子GATA3とT3受容体の関連について追求し、甲状腺濾胞周囲での高濃度T3がTregの分化と機能に与える影響を解析する。
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研究実績の概要 |
バセドウ病はTSH受容体抗体(TRAb)が出現する自己免疫疾患であるが、免疫異常の真の原因は未だ明らかではない。本邦での治療の第1選択はT3、T4の合成阻害剤である抗甲状腺剤である。本剤でT3、T4が低下するのは当然であるが、多くの症例ではさらにTRAbも減衰させるが、その機序は今も不明である。実際に中止後の再発は多いがその理由も明らかでない。ところで本症では制御性T細胞(Treg)の分化決定因子Foxp3遺伝子多形の連鎖が報告されている。また甲状腺中毒症では抹消血のTreg陽性細胞を減らすことが報告されている。Foxp3Tregの分化を決定する転写因子Foxp3の遺伝子の発現にはイントロン領域のConserved Non-coding Sequence (CNS)2が深く関わり、転写因子GATA3が結合する。また近年TregにGATA2が発現していることが報告されている。私達はFoxp3遺伝子のプロモーターにCNS2のGATA応答配列を融合させたCATレポーター遺伝子(mFoxp2-CNS2-CAT)を作成した。このレポーターコンストラクトはGATA2によって活性化され、リンパ球には甲状腺ホルモン受容体(TR)としてTRα1、β1、β2の発現が知られている。GATA2によるmFoxp2-CNS2-CATの活性化はβ1、β2によってT3依存性に抑制された。mFoxp2-CNS2-CATはGATA3によっても活性化されたが3種のTRによるT3依存性の抑制については統計的有意差を検討中である。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
GATA2がFoxp3-CNS2を活性化することとTRβ1、β2を介するT3依存性の負の調節は統計的な有意差が確認できた。一方、GATA3はFoxp3-CNS2を活性化したが、TRを介するT3依存性の抑制は変動が大きく統計的な有意差に至っていないため、現在検討を重ねている。
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今後の研究の推進方策 |
GATA3によるFoxp3-CNS2を活性化をTRβ1、β2がT3依存性に負に調節することが確認できた時点できたら、甲状腺のFoxp3に対する免疫組織染色ならびにRT-PCR,ウエスタンブロッティングを行う。
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