| 研究課題/領域番号 |
22K08627
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
馬越 洋宜 九州大学, 医学研究院, 助教 (40741278)
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| 研究分担者 |
西本 紘嗣郎 埼玉医科大学, 医学部, 非常勤講師 (00365363)
和泉 自泰 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (70622166)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | アルドステロン / 副腎 / 副腎腫瘍 / 高血圧 / 原発性アルドステロン症 / シングルセル解析 / 空間トランスクリプトーム解析 / 機械学習 / 内分泌 / メタボローム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
原発性アルドステロン症は、その成因によりアルドステロン産生腺腫と副腎過形成に大きく分類される。両者は治療方針および重症度が異なるため病型の鑑別は重要であり、原発性アルドステロン症におけるさらなる治療成績の向上には早期診断・治療を可能とする医療基盤の確立が求められている。本研究では機械学習を用いて、原発性アルドステロン症においてステロイド産生の多様性・不均一性はなぜ生じるのか、そしてどのような病態生理学的意義を有するかを解明する。さらに、血液検体のステロイドプロファイリングと腫瘍組織の統合オミクス解析の結果を踏まえて、原発性アルドステロン症における個別化医療基盤の確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
原発性アルドステロン症（primary aldosteronism: PA）は、代表的な二次性高血圧の成因の1つであり、疾患頻度に加えて臓器障害頻度も高率である。PAは、その成因によりアルドステロン産生腺腫と副腎過形成に大きく分類される。両者は治療方針および重症度が大きく異なるため病型の鑑別は重要であり、PAにおけるさらなる治療成績の向上には早期診断・治療を可能とする医療基盤の確立が求められている。本研究では機械学習を用いて、PAにおいてステロイド産生の多様性・不均一性はなぜ生じるのか、そしてどのような病態生理学的意義を有するかを解明する。
今年度は健常者を対象として、ヒト血漿中のステロイド、胆汁酸、PUFA代謝物など144種類の生理活性脂質を同時に測定できるLC/MS/MS法を開発した（Lipid Res. 2024）。ついで、本測定を用いて、代表的な副腎皮質腫瘍である、コルチゾール産生腺腫においてステロイド産生の多様性・不均一性が疾患合併症の頻度に関連することを明らかにした（EBioMedicine. 2023）。さらに、コルチゾール産生腺腫において、機能的に異なる２つのステロイド産生細胞集団が腫瘍形成に寄与していることを明らかにした（EBioMedicine. 2024）。また、16例のアルドステロン産生腺腫に対して、シングルセルRNAシーケンス解析および一部のサンプルで空間トランスクリプトーム解析を実施し、腫瘍微小環境を明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
過年度に導入した、インハウスのシングルセル解析のパイプラインを用いて、アルドステロン産生腺腫を含む、様々な種類の副腎腫瘍のシングルセルRNAシーケンスデータの取得に成功した。アルドステロン腺腫においては、１）腫瘍微小環境解析、２）１細胞レベルからのバイマーカーの取得を進めている。１）については、新たな腫瘍細胞集団の同定および腫瘍細胞と微小環境を構成する特定の細胞集団との新規の細胞間相互作用を同定した。以上より、当初の計画以上の進展が得られた。
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| 今後の研究の推進方策 |
一部のサンプルにおいては、シングルセルRNAシーケンス解析に加えて、シングセルATACシーケンス解析を並行して実施し、腫瘍微小環境における遺伝子発現制御機構を明らかにする。さらに、過年度に得られた細胞間相互作用の検証目的に、in vitro/in vivo 実験およびXenium In Situ Platformを用いた組織切片上での細胞間相互作用の検討を行い、複数の方法から過年度に得られた成果を検証する。
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