脂質合成代謝機能プロファイルの変化がもたらす腫瘍制御の解明

• 研究課題/領域番号: 22K08644
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 永野 秀和 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (60788876)
• 研究分担者: 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: フェロトーシス / プロテオミクス / 転写因子 / DPYSL4 / ミトコンドリア複合 / シングルセル解析 / ミトコンドリア複合体

研究開始時の研究の概要

肥満・糖尿病は大腸がんや肝臓がんなどの悪性疾患を合併するが、その共通分子基盤は十分に明らかにされていない。一方、メトホルミンなどのミトコンドリア機能を標的とする糖尿病薬が、がん予防効果を発揮することが分かり、がんと肥満・糖尿病に共通するメカニズムの解明が希求されている。
本研究課題では、Single cell解析とDPYSL4ノックアウトマウス由来の解析を組み合わせることで、フェロトーシスにおける新たなミトコンドリア調節分子DPYSL4の機能とミトコンドリアとの相互作用の解明を目指す。この新たな制御メカニズムは、肥満の改善とがん予防のに大きく貢献することが期待される、

研究実績の概要

フェロトーシスが引き起こす細胞内の脂質状態の変化を捉えるために、フェロトーシス感受性細胞であるHT1080細胞株（ヒト繊維肉腫由来）を用いてプロテオミクスを行った。HT1080細胞株にエラスチンによるフェロトーシスを誘導したものと、コントロールとしてDMSOを添加したものをペレットとして回収し、プロテオミクス解析を行った。まず、プロテオミクスの結果から、β酸化に関連するタンパク群の発現に顕著な変化が認められた。そして、さらに脂質代謝に関連する分子を検索していくと、RXRAの発現低下を認めた。共同研究施設における先行研究でフェロトーシスとPPARαとの関連が認められているが、その制御機構の一つとして、脂質関連分子であるPPARとRXRAの相互作用の示唆する重要な知見だと考えられた。一方で、フェロトーシスの制御という観点からフェロトーシスに関わる遺伝子としてfsp1(ferroptosis suppressor protein-1)の発現解析を行った。その結果、フェロトーシス誘導を抑制するE3ユビキチンリガーゼ阻害薬(MEL23)投与下においてプロテオミクス解析を行い、発現が増強する転写因子としてMSANTD3(Myb/SANT DNA binding domain containing 3)を発見した。MSANTD3のノックダウンではフェロトーシス促進とfsp1の発現低下を認め、強制発現ではフェロトーシス抑制とfsp1の発現増加を認めた。すなわち、転写因子MSANTD3がfsp1の発現を転写調節することで、フェロトーシスという現象を制御している可能性が見出された。

研究成果

• [雑誌論文] C-terminal truncation is a prominent post-translational modification of human erythrocyte α-synuclein (2024)
  • 著者名/発表者名: Amagai Ryosuke、Otomo Riki、Yoshioka Sakura、Nagano Hidekazu、Hashimoto Naoko、Sakakibara Ryuji、Tanaka Tomoaki、Okado-Matsumoto Ayako
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: - 号: 6 ページ: 649-658
  • DOI: 10.1093/jb/mvae012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of genotype?biochemical phenotype correlations associated with fructose 1,6-bisphosphatase deficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Hashimoto Naoko、Fujimoto Masanori、Nakayama Akitoshi、Fuchigami Takahiro、Taki Yuki、Matsuda Tatsuma、Akamine Hiroyuki、Kono Satomi、Kono Takashi、Yokoyama Masataka、Nishimura Motoi、Yokote Koutaro、Ogasawara Tatsuki、Fujii Yoichi、Ogawa Seishi、Lee Eunyoung、Miki Takashi、Tanaka Tomoaki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 787-787
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05160-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extension of bacterial rDNA sequencing for simultaneous methylation detection and its application in microflora analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Motoi、Tanaka Tomoaki、Murata Syota、Miyabe Akiko、Ishige Takayuki、Kawasaki Kenji、Yokoyama Masataka、Hashimoto Naoko、Yamagata Kazuyuki、Nagano Hidekazu、Tojo-Nishimura Satomi、Matsushita Kazuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28706-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteogenomic landscape and clinical characterization of GH-producing pituitary adenomas/somatotroph pituitary neuroendocrine tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamato A,Nagano H,Gao Y,Matsuda T,Hashimoto N,Nakayama A,Yamagata K,Yokoyama M,Gong Y,Shi X,Zhahara N,Kono T,Taki Y,Furuki N,Nishimura M,Horiguchi K,Iwadate Y,Fukuyo M,Rahmutulla B,Kaneda A,Hasegawa Y,Kawashima Y,Ohara O,Ishikawa T,Kawakami E,Nakamura Y,Inoshita N,Yamada S,Fukuhara N,Nishioka H,Tanaka T
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 1304-1304
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04272-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-874 targets phosphomevalonate kinase and inhibits cancer cell growth via the mevalonate pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Aersilan Alimasi、Hashimoto Naoko、Yamagata Kazuyuki、Yokoyama Masataka、Nakayama Akitoshi、Shi Xiaoyan、Nagano Hidekazu、Sakuma Ikki、Nohata Nijiro、Kinoshita Takashi、Seki Naohiko、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Zhahara Siti Nurul、Gong Yingbo、Nishimura Motoi、Kawauchi Shoichiro、Kawakami Eiryo、Tanaka Tomoaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 18443-18443
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23205-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver group 2 innate lymphoid cells regulate blood glucose levels through IL-13 signaling and suppression of gluconeogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Masanori、Yokoyama Masataka、Kiuchi Masahiro、Hosokawa Hiroyuki、Nakayama Akitoshi、Hashimoto Naoko、Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yamagata Kazuyuki、Kudo Fujimi、Manabe Ichiro、Lee Eunyoung、Hatano Ryo、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Yokote Koutaro、Miki Takashi、Nakayama Toshinori、Tanaka Tomoaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 1-21
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33171-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肥満とがんの病態を結ぶミトコンドリア超複合体分子基盤の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 永野秀和
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] PA診断における生理食塩水負荷PAC 2時間値の有用性の検討 生理食塩水4時間値、カプトリル試験などの比較等 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本 真徳, 黒田 裕太, 瀧 由樹, 五十嵐 活志, 類家 裕太郎, 内藤 久美子, 石渡 一樹, 河野 聡美, 石田 晶子, 永野 秀和, 鈴木 佐和子, 小出 尚史, 小野 啓, 田中 知明, 横手 幸太郎
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ロテオミクスによるMDM2が制御するフェロトーシスの分子基盤の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 古木 直人, 永野 秀和, 中山 哲俊, 藤本 真徳, 横山 真隆, 田中 知明
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] GH産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高 躍, 大和 梓, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 高齢者のSIADHに対してトルバプタンが奏効した一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 倉田 理華, 河野 貴史, 河野 聡美, 橋本 直子, 永野 秀和, 桑原 憲一, 田中知明
  • 学会等名: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [学会発表] シングルセル解析から捉える頭蓋咽頭腫の新たな病態 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎 , 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野秀和, 岩立康男, 田中知明
  • 学会等名: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [学会発表] 生理食塩水負荷 PAC 2 時間値の APA 予測における有用性の検討, (2022)
  • 著者名/発表者名: 野牛勇佑, 藤本真徳, 黒田裕太, 渡邉涼香, 瀧由樹, 五十嵐活志, 類家 裕太郎, 内藤 久美子, 石渡 一樹, 永野 秀和, 鈴木 佐和子, 小出 尚史, 田中知明, 横手幸太郎
  • 学会等名: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [学会発表] アルドステロン症スクリーニング検査における測定法の違いとその影響に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明,
  • 学会等名: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [学会発表] シングルセル解析から捉える下垂体腺腫の新たな病態, (2022)
  • 著者名/発表者名: 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎, 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野 秀和, 山田 正三, 福原 紀章, 西岡 宏, 岩立 康男, 田中 知明:
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝update