| 研究課題/領域番号 |
22K08653
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
神野 歩 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60757285)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 膵β細胞 / GCN2 / アミノ酸 / 胎生期 / エピジェネティクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
2型糖尿病感受性遺伝子の一つであるGCN2は、高脂肪食負荷時における膵β細胞量の代償機構に重要な分子であることを最近代表者は解明した。しかしながら、より早期での膵β細胞量調節に及ぼす影響はわかっていない。GCN2はアミノ酸欠乏センサーであることから、妊娠マウスがアミノ酸欠乏状態の際には、胎生期および出生後の膵β細胞においてGCN2が何らかの役割を担っているのではないかと代表者は考えた。そこで膵β細胞特異的GCN2欠損マウスを用いて、胎生期アミノ酸欠乏状態が膵β細胞の分化や増殖にどのような影響を及ぼすかを検討する。
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| 研究実績の概要 |
膵β細胞は胎生期および幼少期に増殖すると考えられており、特にエピジェネティックな因子が重要であることが各施設から報告されている。しかしながら、エピゲノム以外にも膵β細胞量の調節因子は存在しており、それらがどのような機序で膵β細胞量調節に寄与しているかはよく知られていない。代表者は、これまでに膵β細胞にてアミノ酸欠乏センサーであるGCN2が欠損・不活性化すると、mTORC1活性が亢進することによって膵β細胞量が減少することを報告した。この現象は成体マウスでの現象であり、もっと早い段階についてはよくわかっていない。また、胎生期の膵β細胞は母親の栄養状態に大きく影響されることから、タンパク摂取量が減少すれば、胎児の膵β細胞におけるGCN2が活性化されることが予想される。そこで今回、代表者は膵β細胞特異的GCN2ノックアウトマウスを交配
させ、妊娠中にアミノ酸欠乏食を投与することによって、「食事制限する妊婦」のモデルマウスを作製した。このマウスは出生時においては、大きな体重減少や奇形なども認められず、対照群と差のない表現型を示した。成長後においても明らかな体重変化や随時血糖値の異常は認められなかったものの、OGTTにより有意な耐糖能異常が認められた。この原因を検討すべく膵β細胞量を測定したところ、GCN2ノックアウトマウスにおいて、有意な膵β細胞量低下が認められた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
マウスケージ数が十分に確保できず、アミノ酸欠乏状態下でのGCN２ノックアウトマウスの解析が思うように進展しなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
表現型の解析をもう少し確認する必要があるが、それらを確定させたうえで、膵島における分子メカニズムの解明を進めたいと考えている。
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