| 研究課題/領域番号 |
22K08656
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
湯浅 智之 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任准教授 (50304556)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 可用性インスリン受容体 / インスリン抵抗性 / 可溶性インスリン受容体 / アルツハイマー病 / インスリン受容体切断 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
これまでヒト血中可溶性インスリン受容体(soluble Insulin Receptor; sIR)の発見に基づき、糖尿病や妊娠における「インスリン受容体２段階切断によるインスリン抵抗性」という新たな病態モデルを構築してきた。本研究では、インスリン受容体切断機構の全容を明らかするとともに、癌やアルツハイマー型認知症といったインスリン抵抗性がその病態に関わるとされる疾患群においてインスリン受容体切断機構が横断的に存在する普遍的な概念であることを実証し、その臨床医学的意義を追求する。
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| 研究実績の概要 |
インスリン受容体は、その細胞外ドメインが切断され可溶性インスリン受容体（soluble Insulin Receptor; sIR）として血中に存在し、糖尿病患者では血中のsIRが有意に増加している（Diabetes, 2007）。本事象を再現するin vitro系を構築し（BBRC, 2014）、インスリン受容体が切断される分子機構を明らかにするとともにインスリン受容体の切断がインスリン抵抗性の要因となることを示した。これは、インスリンクランプ法を用いて血中sIR値が２型糖尿病患者のインスリン感受性と負に相関することと一致するものであった（Diabetologia, 2016）。一方で、臨床医学的に癌, アルツハイマー病は糖尿病との関わりが深いとされ、インスリン抵抗性が関わるとされるがその基盤となる共通の分子機構は明らかになっていない。本研究では、インスリン抵抗性が関わるこれらの疾患群にインスリン受容体切断機構が横断的に存在することを示そうとするものであるが、本年度はこれらの病態に共通するとされる炎症に着目した実験を行った。構築したin vitro系に炎症性サイトカインを供して培養液中のsIRを測定しインスリン受容体切断を評価した。現時点では一部の炎症性サイトカインが培養液中のsIR値を上昇させており、インスリン受容体切断機構が亢進している可能性が示されている。炎症性サイトカインは炎症誘発性サイトカインと抗炎症性サイトカインに分類されることや、２型糖尿病との関わりがより強い肥満によるインスリン抵抗性の主因ともされており詳細な解析を継続しているところである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
初年度にELISA系を更新する必要が生じたため全体的な遅れが生じていることと、計画していた培養細胞系が入手できないことから研究計画を変更し他の実験系を構築する必要があった。以上によりやや遅れていると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
２型糖尿病に関わるインスリン抵抗性が癌や認知症にかかわる分子機構として、炎症に注目しインスリン受容体切断機構との関わりをさらに検討する。具体的にはこれまで使用してきた培養細胞系を拡張し炎症性サイトカインの役割を生化学的に解析するとともに、そもそもの炎症が生じる分子基盤にも注目し研究を行う。
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