| 研究課題/領域番号 |
22K08659
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
富樫 優 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10710444)
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| 研究分担者 |
京原 麻由 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (20828545)
寺内 康夫 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)
奥山 朋子 横浜市立大学, 医学部, 助教 (90806928)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 膵β細胞 / プロテオミクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
2型糖尿病の発症・進展に膵β細胞量の低下が深く関与している。
我々は、膵部分切除後の膵β細胞増殖がインスリン抵抗性を誘導する高脂肪食負荷モデルとは異なる経路を介することを報告した。遺伝子発現マイクロアレイでは膵切除後の膵島において、特に細胞周期のM期に関わる遺伝子群の発現が上昇することを見出したが、膵β細胞増殖を誘導するシグナルについては不明である。本研究の目的は、リン酸化プロテオミクス解析により、細胞シグナル伝達において主要な役割を果たす蛋白のリン酸化を網羅的に解析し、膵切除後の膵β細胞増殖機構を明らかにすることである。これにより2型糖尿病患者においても有効な膵β細胞増殖誘導法の確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
膵部分切除またはSham手術後3日目に単離したマウス膵島の定量的プロテオーム解析およびリン酸化プロテオーム解析を行い、それぞれの解析により得られた膵切除により変化する蛋白群およびリン酸化蛋白群をIngenuity pathway analysis (IPA) softwareを用いて解析を行った。
定量的プロテオームで得られた発現が変化した蛋白群について上流シグナル解析を行った結果、活性化が予測される調節因子として、1,2-dithiol-3-thione、3,5-dihydroxyphenylglycine、MYC、MYCL、BDNF、EGFR、MLXIPLが同定された。1,2-dithiol-3-thioneはH2Sドナーであり、内因性H2Sは抗酸化作用、細胞周期促進を有する。3,5-dihydroxyphenylglycineはグループⅠ代謝型グルタミン酸受容体選択的アゴニストであり、膵β細胞においてインスリン分泌を増加させることが報告されている。MYCは細胞増殖促進遺伝子の発現を活性化する転写因子であり、MYCLは胎生膵島に高発現し、成熟膵島への強制発現が膵β細胞のリプログラミング、増殖を促すことが報告されている。BDNFは、ニューロンの成長、生存に重要な役割を果たす主要な神経栄養因子であり、膵β細胞の機能と生存の調節に影響を与えることが示唆されている。
膵切除後の膵β細胞において、β細胞量の増加、大幅な膵β細胞量の低下にもかかわらず耐糖能が維持される。その機序として、上記の調節因子による細胞周期促進、抗酸化による細胞保護、再プログラミング、インスリン分泌促進が、β細胞量調節および機能調節に関与する可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
定量的プロテオームの上流調節因子の解析により、膵切除後のβ細胞で変化する新たなシグナル候補が同定された。
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| 今後の研究の推進方策 |
計画の推進にあたり大きな課題はないため、引き続き計画に基づき進めていく。
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