研究課題
基盤研究(C)
肥満症は食欲やエネルギー代謝の中枢である脳、特に視床下部の機能異常に起因する疾患と考えることができる。本研究では、肥満の発症プロセスにおける視床下部の組織構築の病的再編成（リモデリング）の実態を、１細胞レベルの構成細胞種の変遷や細胞系譜と、各細胞の形質特性（発現遺伝子プロファイル）の変化に分離して理解し、これを設計図としてニューロン・マイクログリアの共培養を行うことで肥満症の視床下部病態の試験管内での再構成を目指す。
近年の１細胞解析技術の進歩により、組織を構成する細胞種のレパートリーを解明し、各細胞種の特性変化や細胞系譜を経時的に追跡することが可能となった。本研究では、近年、肥満症患者の視床下部にみられ、肥満モデル動物において肥満症の発症に病因論的に重要であることが確立しつつある、神経炎症・グリオーシスの分子病態の解明を目指して、視床下部のシングル核トランスクリプトーム解析を行ってきた。視床下部でも特に弓状核はレプチンやインスリン、GLP-1など末梢の栄養状態を中枢神経系に伝達するホルモンの受容体を発現している領域であり、エネルギー代謝中枢の１次ニューロンが局在する領域と考えられている。すでに成体マウス視床下部弓状核プールサンプルからの核の分離やライブラリ作成などにかかる条件検討は完了しており、高脂肪食により肥満を発症するプロセスの各段階におけるトランスクリプトーム解析結果が出そろいつつある。またシグニチャー遺伝子の発現パタンに基づく細胞クラスターのアノテーションも出来ており、今後デブリを多く含む細胞クラスターの除外と、肥満症発症プロセスにおける経時的変化について、弓状核のバルクでのトランスクリプトーム解析結果と照合しながら解析する予定である。また、レプチン応答性ニューロンとマイクリグリア細胞の共培養系についてもシステムの構築に成功し、種々の薬剤やホルモンの添加実験を開始しつつある。
2: おおむね順調に進展している
肥満モデルマウスの視床下部弓状核の解析、レプチン抵抗性再現モデルの構築の双方について基盤技術のセットアップは完了し、既に実際の解析に入り、解析データも得られつつあるため。
シングル核RNA-Seqを用いた解析では、肥満発症のプロセスにおける視床下部弓状核細胞の細胞集団としての挙動と、各細胞クラスター内における発現遺伝子群の変化を分けて理解するためのin silicoでのデータ解析に重点をおく。とりわけ、肥満発症プロセスにおける新規細胞集団の出現や消失の有無、bulkのRNA-Seqで特徴的な変動パタンを示す遺伝子群として検出されたいくつかの遺伝子グループ（エンドペプチダーゼインヒビターなど）については、どの細胞での変化が全体に影響を与えているのか、については力点をおいて解析する。またレプチン抵抗性モデルにおいては、それぞれ単一種の細胞では出現しない現象が混合培養によりみられるかに着目して解析を進める予定である。
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すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 3件)
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