| 研究課題/領域番号 |
22K08660
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
田中 智洋 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20402894)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 肥満症 / 視床下部 / オミクス / 炎症 / グリオーシス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肥満症は食欲やエネルギー代謝の中枢である脳、特に視床下部の機能異常に起因する疾患と考えることができる。本研究では、肥満の発症プロセスにおける視床下部の組織構築の病的再編成（リモデリング）の実態を、１細胞レベルの構成細胞種の変遷や細胞系譜と、各細胞の形質特性（発現遺伝子プロファイル）の変化に分離して理解し、これを設計図としてニューロン・マイクログリアの共培養を行うことで肥満症の視床下部病態の試験管内での再構成を目指す。
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| 研究実績の概要 |
Frolich症候群が古典的に示すように、肥満症は食欲やエネルギー代謝の中枢である脳、特に視床下部の機能異常に起因する疾患と考えられる。近年のエネルギー代謝制御機構の研究の進歩により、げっ歯類における肥満モデルやヒト肥満症患者の視床下部には炎症を認めること、視床下部炎症において重要な役割を果たすマイクログリアを遺伝子操作により機能不全にすると食餌性肥満の発症が抑制されることが明らかとなり、肥満発症における視床下部炎症の病因論的意義が注目されている。本研究では、肥満の発症プロセスにおける視床下部の組織構築の病的再編成（リモデリング）の実態を、１細胞レベルの構成細胞種の変遷や細胞系譜と、各細胞の形質特性（発現遺伝子プロファイル）の変化に分離して理解し、これを設計図としてニューロン・マイクログリアの共培養を行うことで肥満症の視床下部病態の試験管内での再構成を目指して研究を行ってきた。これまでに、シングル核RNA-Seqの解析系の樹立に成功し、ベースラインの健常成体マウスにおいて、視床下部を構成する細胞種をUMAP上に展開して同定する段階までは研究を進めることができた。またバルクRNA-SeqやバルクLC/MSにもとづく視床下部メタボローム解析の結果と照合することによって、肥満症における視床下部病態の分子論的解明への道筋をつけることに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実験系のセットアップに時間を要すると考えていたが、パイロットスタディについては概ね完了し、順調に進展しつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
われわれは、これまでに、バルクRNA-Seq、バルクLC/MSにもとづく視床下部トランスクリプトーム、リン酸化プロテオーム、メタボローム解析を実施しており、これに加えて今回の研究の進捗によってシングル核RNA-Seqの解析系の樹立に成功したことから、ベースラインの健常成体マウスにおいて、視床下部を構成する細胞種をUMAP上に展開して同定する段階まで到達している。今後は、実際に高脂肪食給餌マウスの視床下部マイクロダイセクションサンプルを用いて、食餌性肥満モデルマウスにおける視床下部構成細胞の変遷をタイムコースを追って解析する予定である。特にレプチンやインスリンなどの末梢由来ホルモンの作用標的として重要である弓状核については既に高脂肪食負荷後のタイムコースに沿ったマウスの作製とサンプリングが完了している。
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