| 研究課題/領域番号 |
22K08668
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
原田 範雄 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50530169)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 長鎖脂肪酸 / 調査脂肪酸受容体 / 消化管ホルモン / 肥満 / インスリン抵抗性 / 脂肪酸受容体 / 腸管 / 耐糖能 / インスリン感受性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腸管に発現する長鎖脂肪酸を主なリガンドする脂肪酸受容体に着目し、腸管特異的欠損マウスを作製する。そして糖や脂肪の単回摂取後の消化管ホルモン分泌や栄養素の吸収、耐糖能を評価する。また長期高脂肪食負荷試験を行い、腸管に発現する脂肪酸受容体の肥満・インスリン抵抗性への影響を評価する。加えて、脂肪酸受容体を発現する細胞を用いて脂肪酸受容体シグナルを阻害あるいは活性化する栄養素や既存薬剤を同定し、その作用機序をin vitro、in vivoで明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
長鎖脂肪酸をリガンドとする受容体GPR120は、腸管内分泌細胞に加えて脂肪細胞やマクロファージに発現している。GPR120アゴニストあるいは全身性GPR120欠損マウスを用いた既報から、脂肪細胞やマクロファージにおけるGPR120シグナルは炎症反応を負に制御し、高脂肪食摂取下の肥満およびインスリン抵抗性を改善すると考えられている。しかし、腸管におけるGPR120の機能は不明であり、肥満およびインスリン抵抗性への関与は明らかになっていない。本研究では、腸管特異的GPR120欠損マウス(KO)を作製し、糖あるいは脂質の単回摂取時の消化管ホルモン分泌や、高脂肪食摂取下の肥満およびインスリン抵抗性に対する影響を検討した。
GPR120 mRNA発現量はWTと比較してKOの十二指腸、空腸、回腸、大腸で90%以上に低下していた一方、内臓・皮下・褐色脂肪、肺、脾臓、腹腔内マクロファージでは有意差を認めなかった。小腸の絨毛長、大腸の陰窩長、クロモグラニンA、GIP、GLP-1、CCK、PYY陽性細胞数は両マウス間で有意差を認めなかった。以上の解析から、腸管特異的にGPR120が欠損したマウスの作製に成功した。また、OGTT時の血糖値、インスリン、GIP、GLP-1、PYY血中濃度、CCK作用は両マウス間で有意差を認めなかった。OLTT時のGIP血中濃度はKOで有意な低下を認めた。血糖値、インスリン値、GLP-1、PYY血中濃度は有意差を認めなかった。OGTT時の胆嚢容積量および小腸リパーゼ活性はWTとKOの間で有意差を認めなかった一方で、OLTT時の胆嚢容積量は負荷後にKOで有意に増加し、小腸リパーゼ活性は負荷後にKOで有意な低下を認めた。以上の結果から、腸管におけるGPR120シグナル欠損は脂質摂取後のGIP分泌およびCCK作用を低下させることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在はKOマウスの作製・作出は順調に進んでいる。糖・脂肪の単回負荷試験は終了している。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在は高脂肪食を用いた長期負荷試験を準備し、実感は順調に遂行している。今後の高脂肪食肥満化のマウスの表現型を解析して、表現型に差がある場合はその機序を明らかにする予定である。
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