| 研究課題/領域番号 |
22K08669
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
|
|---|
| 研究機関 | 大阪大学 |
|---|
研究代表者 |
喜多 俊文 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座講師 (10746572)
|
|---|
| 研究分担者 |
前田 法一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (30506308)
西澤 均 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20379259)
藤島 裕也 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10779789)
福田 士郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (00896467)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | アディポネクチン / エクソソーム / カドヘリン / β細胞増殖 / 間葉系幹細胞 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
生理的アディポネクチン(APN)はT-カドヘリン(T-cad)への特異的な結合を介して、エクソソーム(Exo)の産生及び可溶性T-cad(sT-cad)の産生を促進し、様々な生理活性を発揮することを見出している。本申請では、APN/T-cad学を追求することで、①血中Exoの量的調節とその意義を解明し、②間葉系幹細胞（MSC）の免疫チェックポイント阻害1型糖尿病治療効果とその機序の解明、③可溶性T-cad（sT-cad）の産生調節と膵β細胞増殖促進機序の解明を進める。
|
| 研究実績の概要 |
アディポネクチン（APN）/T-カドヘリン（T-cad）学を追求することで、①血中エクソソーム（Exo）の量的調節とその意義、②間葉系幹細胞（MSC）の作用機序と応用、③可溶性T-cad（sT-cad）の産生調節と生理機能の解明を進める。
①生理的APNの生理的受容体はT-cadであり（Elife 2019）、APNによるExo産生調節機構（JCI insight 2018, JCI 2019）を解明しているが、今年度さらにヒトAPN過剰発現マウスでは血中Exoが増加することを報告した（Endocrine J 2023 in press）。またExo産生は細胞の小胞体ストレスによって強く抑制されることを見出した（JBC, in revision）。②血中APNは移植MSCsに発現するT-cadを介しExo産生を促進し、心不全モデルへのMSCs治療効果に必須であることを報告しているが(Mol Ther2020, 特願2019-234288)、雄性NODマウスに免疫チェックポイント阻害薬を投与することで誘導される1型糖尿病にもMSCが有効であり、Exo産生が重要である可能性を示した（Diabetologia 2022, 特許7117704, PCT/JP2022/005125）。③T-cadは膜分子としてだけでなく、可溶性分子(sT-cad)として血中にも存在する (JCEM2021)。sT-cadはAPNによって産生増加するだけでなく、ストレプトゾシン誘発糖尿病やdb/dbマウスの病態進行に伴って増加し、膵β細胞の増殖促進活性を有することを見出した（iScience 2022）。
上記の成果を踏まえ、Exoの内分泌機構としての新しい位置づけを提唱しており（JB review 2021）、さらに量的変化から読み解く新しいExo学を提唱した（Mol Cells 2022）。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
①血中エクソソーム（Exo）の量的調節とその意義に関しては、Cre依存的に産生されるエクソソームがルシフェラーゼ標識され、かつ産生細胞が蛍光標識できるエクソソーム可視化マウスを構築しており、7種に及ぶ組織細胞特異的Creマウスとの交配を進めた。
②間葉系幹細胞（MSC）の作用機序と応用については、ロート製薬との共同研究を進めており、初回1回のMSC投与によって、2週間計6回におよぶ免疫チェックポイント阻害中和抗体の投与による糖尿病発症を有意に防ぐことが出来た。
③可溶性T-cad（sT-cad）の産生調節と生理機能の解明に関しては、膵インスリン疲弊型の糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスにおいて、インスリン分泌が消失していくフェーズにあわせて、ｓT-cadの血中濃度が増加することを見出した。
|
| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、当初の計画に従って研究を推進する。
|
