NASHの病態進展におけるミトコンドリア品質管理（マイトファジー）の意義の解明

• 研究課題/領域番号: 22K08673
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 宮澤 崇 九州大学, 大学病院, 講師 (30443500)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: NASH / 慢性炎症 / マイトファジー / mito-SRAI / 蛍光プローブ / ミトコンドリア

研究開始時の研究の概要

肥満や糖尿病を背景に肝臓に脂肪が蓄積し、肝硬変から肝癌に至る進行性の疾患である非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の罹患率は、生活習慣病の増加や超高齢化が進む我が国において急増している。現在、世界中でNASHの病態進展に関するメカニズムの解明とそれに基づく治療法の開発が精力的にすすめられているが、いまだ有効な治療法が確立しておらず、NASHの発症・進展機構の解明と予防・治療法の開発は喫緊の課題である。本研究は申請者独自の「NASHという病態はダメージを受けたミトコンドリアに対する品質管理（マイトファジー）不全病」なのではないかという着想を基にNASHの病態解明と新しい治療薬の開発を目指す。

研究実績の概要

糖尿病・肥満などの生活習慣病の増加や超高齢化を背景として非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）あるいはNASH肝癌の罹患率が急増しており、脂肪肝からNASHを経て肝癌に至るNASHの発症・進展機構の解明と予防・治療法の開発は喫緊の課題である。本研究は、脂肪肝からNASHを経てほぼ全例が肝癌を発症するヒトのNASHの病態に酷似した経過を示す「NASHモデルマウス」と、ミトコンドリアの品質管理において重要な「マイトファジー活性を可視化する蛍光プローブ」を用いて、NASHの病態進展におけるミトコンドリア品質管理（マイトファジー）の意義を明らかにするとともに、ミトコンドリア機能やマイトファジー機能の改善がNASHの治療法となりうるかを明らかにすることを目指すものである。これまで、NASHモデルマウスを用いて、8週齢雄性MC4R-KOマウスに高脂肪食を負荷すると脂肪蓄積、炎症、線維化といったNASHの発症・進展過程を観察できること、その過程でミトコンドリアの分裂に関与するdynamin related protein 1（DRP1）や、DRP1が結合するアダプター因子の一つであるmitochondrial fission factor（MFF）の遺伝子及びタンパク発現に変化は見られなかったが、マイトファジー機能関連蛋白p62の発現がNASHの進展とともに増加することを明らかにした。本年度はNASHモデルマウスとタモキシフェンにより時期及び肝細胞特異的にCreを発現するSA/ERT2-CreマウスとCreが発現するとマイトファジー蛍光プローブを発現することができるmitoSRAIマウスを掛け合わせて、in vivoでNASHの進展過程でマイトファジーを経時的に観察できるマウスの作製を行った。

研究成果

• [雑誌論文] High frequency of germline recombination in Nestin-Cre transgenic mice crossed with Glucagon-like peptide 1 receptor floxed mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kajitani Y, Miyazawa T, Inoue T, Kajitani N, Fujita M, Takeichi Y, Miyachi Y, Sakamoto R, Ogawa Y.
  • 雑誌名: PloS One 巻: 18 号: 12 ページ: e0296006-e0296006
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0296006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dectin-2 deficiency promotes pro-inflammatory cytokine release from macrophages and impairs insulin secretion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Miyazawa T, Uchida K, Uchida N, Haji S, Yano S, Iwahashi N, Hatayama T, Katsuhara S, Nakamura S, Takeichi Y, Yokomoto-Umakoshi M, Miyachi Y, Sakamoto R, Iwakura Y, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 165 号: 1
  • DOI: 10.1210/endocr/bqad181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved endurance capacity of diabetic mice during SGLT2 inhibition: Potential role of AICARP, an endogenous AMPK activator in the soleus muscle. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Miyachi Y*, Shinjo A, Yokomizo H, Takahashi M, Nakatani K, Izumi Y, Otsuka H, Sato N, Sakamoto R, Miyazawa T, Bamba T, Ogawa Y*.
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 14 号: 6 ページ: 2866-2881
  • DOI: 10.1002/jcsm.13350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] カナグリフロジンは遅筋のAICARPを介したAMPKの活性化により肥満糖尿病の遅筋機能を改善させる (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 慎太郎, 宮地 康高, 横溝 久, 大塚 裕子, 和泉 自泰, 高橋 政友, 佐藤 直市, 坂本 竜一, 宮澤 崇, 馬場 健史, 小川 佳宏
  • 学会等名: 第44回 日本肥満学会会年次集会
• [学会発表] 肥満減量後のリバウンドと視床下部グリオーシスとの関連について (2023)
  • 著者名/発表者名: 梶谷 祐介, 梶谷 奈央, 佐藤 直市, 宮澤 崇, 小川 佳宏
  • 学会等名: 第44回 日本肥満学会会年次集会
• [学会発表] SGLT2 inhibition improved endurance performance of db/db mice accompanied by an increased endogenous AMPK activator in skeletal muscles. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Miyachi Y, Shinjo A, Yokomizo H, Takahashi M, Izumi Y, Otsuka H, Sato N, Sakamoto R, Miyazawa T, Bamba T, Ogawa Y.
  • 学会等名: 83rd ADA Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Decitn-2 deficiency promotes proinflammatory cytokine release from macrophages and impairs glucose-stimulated insulin secretion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Miyazawa T, Uchida K, Uchida N, Hatayama T, Nakamura S, Takeichi Y, Miyachi Y, Ogawa Y.
  • 学会等名: 83rd ADA Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial fission factor can be a key factor in the regulation of hepatic lipid metabolism. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeichi Y, Miyazawa T, Ogawa Y.
  • 学会等名: 83rd ADA Scientific Sessions
  • 国際学会
• [図書] 循環器内科 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮澤 崇、武市 幸奈、小川 佳宏
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 糖尿病プラクティス (2022)
  • 著者名/発表者名: 武市 幸奈、宮澤 崇
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社