| 研究課題/領域番号 |
22K08675
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 (2023)
札幌医科大学 (2022) |
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研究代表者 |
市来 智子 滋賀医科大学, 医学部, 特任准教授 (90812074)
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| 研究分担者 |
辻 喜久 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10711541)
沼田 泰尚 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40829983)
佐々木 茂 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10305229)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ナトリウム利尿ペプチド / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 脂肪化 / 肝炎 / 線維化 / メタボリックシンドローム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は本邦で急増しており、脂肪肝から肝臓の炎症・線維化を呈する非アルコール性肝炎に進行すると予後不良となる。
ナトリウム利尿ペプチドは心不全に関わるホルモンで、近年メタボリックシンドロームとの関連が報告されているが、メタボリックシンドロームと関連が深いNAFLDにおける役割は不明である。
本研究ではNAFLDの臨床研究及び動物動物実験により、採血によるナトリウム利尿ペプチド測定がNAFLDの診断に有効かどうか、体内の利尿ペプチド量を増加させる内服薬であるSacubitril/Valsartanが治療薬として有効かどうか検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）はメタボリックシンドローム（MetS）の肝病変であり、炎症・線維化を呈する非アルコール性肝炎 （NASH）への進行は予後不良となる。ナトリウム利尿ペプチド（NP）は抗炎症・抗線維化作用を有するが、肝病変に対する応用研究は少ない。本研究ではNAFLDにおけるNPの役割と治療応用について解明することを目的とする。
2023年度の臨床研究では、外来通院中のNAFLD患者の肝臓の病態及び利尿ペプチドレベルの検討を行うため、NAFLD患者の前向き研究（UMIN-CTR＃000048569）を継続しているが、患者の症例登録数が十分になく、保存血液サンプルの一次解析には至らなかった。
2023年度の動物実験では、10週齢の雄 Sprague-Dawley（SD）ラットを（The Jackson Laboratory社）2週間通常環境で飼育したのち、12週齢のSDラットをA：通常食群（n=6）、B：NASH-未治療群（高脂肪高コレステロール食給餌（Research Diet社））群（n=6）に分け、28週齢までの16週間給餌を行った（Jensen VS et al. Diabetol Metab Syndr 2018）。全例とも28週齢までトラブルなく生存し、麻酔下に全血採血を行い、安楽死を確認したのちに臓器摘出を行った。NASH群では通常食群と比較して高脂肪高コレステロール食給餌に誘導された肥満と、肉眼的な脂肪肝を認めた。HE染色では肝脂肪化を主病態とする肝炎症を確認した。線維化の程度については特殊染色にて確認予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
2023年度の動物実験ではNASHラットモデルに対し、利尿ペプチド系の組織発現と肝脂肪化・線維化との関連を解析し、病態生理をまず解明する予定であった。研究代表者が実験遂行を担当しているが、2022年度に引き続き2023年度も実験途中で異動が内定・決定したため、実験を中断せざるを得なかった。また、2024年度は実験環境が整い次第、実験再開を予定している。
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| 今後の研究の推進方策 |
2024年度前半は引き続きNAFLD患者の収集に努める。2025年度後半に腹部エコーによる肝脂肪化及び線維化と利尿ペプチド系バイオマーカー濃度測定を行いこれらの関連について最終解析を行う予定である。
遅れている動物実験に関しては香川大学医学部での実験環境が整い次第再開し、雄 Sprague-Dawley（SD）ラットに対するNASH作成+NP系薬剤投与を行い、組織解析による病態生理の解明とNP系薬剤の効果判定を行っていく。
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