研究課題/領域番号 |
22K08680
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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研究機関 | 慶應義塾大学 |
研究代表者 |
石井 智弘 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70265867)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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キーワード | 先天性副腎低形成症 / ZNRF3 / 疾患モデルマウス / 副腎皮質機能低下症 / 副腎皮質 |
研究開始時の研究の概要 |
副腎皮質は複雑な三層構造から構成される。各層から産生されるホルモンはストレス環境への適応、電解質の維持など多彩な生理作用を持つ。この副腎皮質の分化が障害され、副腎皮質ホルモンが欠乏する病態を先天性副腎低形成症と呼ぶ。近年この疾患の新たな原因としてZNRF3遺伝子エクソン2の欠失が報告された。しかし、ZNRF3遺伝子エクソン2欠失が副腎皮質の分化を障害する機序は未解明である。本研究は、この疾患のモデルであるZnrf3遺伝子エクソン2欠失マウスおよびZNRF3/Znrf3遺伝子エクソン欠失副腎皮質細胞株を作成し、同疾患の病態生理、副腎皮質の分化・維持におけるZNRF3/Znrf3の役割を解明する。
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研究実績の概要 |
本研究の目的は、先天性副腎低形成症の疾患モデルマウスとしてZnrf3エクソン2欠失マウスの表現型を解析し、ZNRF3/Znrf3のエクソン2欠失の病態生理の解明、および副腎皮質の分化・維持におけるZNRF3/Znrf3の役割を明らかにすることである。Znrf3エクソン2欠失ヘテロ接合性マウスが副腎皮質機能低下症を発症しなかったことから、当該期間ではZnrf3エクソン2欠失ホモ接合性マウスを作成し、生存率、成長曲線、内分泌学的評価を行った。 Znrf3エクソン2欠失ホモ接合性マウスの50%は週齢3までに死亡した。45%は成人まで生存し、生殖能力も保持されていた。生存マウスの週齢3以前の体重増加は、野生型に比して有意に少なかった。しかし、生存マウスの週齢3以降の体重増加は、野生型と同等であった。Znrf3エクソン2欠失ホモ接合性マウスの血中副腎皮質刺激ホルモン濃度、コルチコステロン濃度については、日齢0と週齢6いずれにおいても雌雄ともに野生型と有意差が見られなかった。このため、Znrf3エクソン2欠失ホモ接合性マウスの早期死亡や週齢3までの成長障害の原因は副腎皮質機能低下症以外に基づくと判明した。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
Znrf3エクソン2欠失ホモ接合性マウスは副腎皮質機能低下症以外の要因で週齢3までに高率に死亡することが判明した。このため、死因解析を優先させ、副腎皮質の組織学的解析は2023年度に行うこととした。
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今後の研究の推進方策 |
病理組織学的解析によりZnrf3エクソン2欠失ホモ接合性マウスの死因検索を進めて行く。また、Znrf3エクソン2欠失ホモ接合性マウスとC57BL/6J野生型マウスの交配により、C57BL/6Jにコンジェニック化したZnrf3エクソン2欠失ヘテロ接合性マウス、Znrf3エクソン2欠失ホモ接合性マウスを作成し、それぞれの死亡率、成長曲線を解析する予定である。2022年度に行う予定であった副腎皮質の組織学的解析を進めるとともに、副腎の表現型が確認できた場合には、副腎のRNAシーケンス解析を進める予定である。
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