| 研究課題/領域番号 |
22K08690
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
谷口 歩 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (10845225)
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| 研究分担者 |
今村 亮一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40456976)
阿部 豊文 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (90750894)
山中 和明 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10648017)
玉井 克人 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (20236730)
新保 敬史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授(常勤) (70780609)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | HMGB1 / 腎 / 線維化 / 慢性腎障害 / シングルセル / 再生誘導 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腎不全は腎の線維化を中心とした不可逆な臓器不全である。間葉系幹細胞移植が腎に対して保護的に作用することが注目されているが、その臨床応用においては幹細胞移植に伴う取り扱いの煩雑さが問題である。我々は骨髄間葉系幹細胞を血中さらに障害部位に動員させる物質を特定し、これを利用した再生誘導医薬を開発した。化学合成された薬剤を静脈へ注射するのみで骨髄間葉系幹細胞を障害された腎臓に集められることが予測されるため、煩雑な幹細胞移植を伴わずに腎再生医療を臨床に応用できる可能性がある。本研究では腎障害動物モデルに対する再生誘導医薬の効果に関して、病理学的評価、分子生物学的評価および次世代シーケンス解析を行う。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、High mobility group box 1 (HMGB1)のうち骨髄間葉系細胞血中動員活性ドメインKOI2を含むペプチドを用いて間葉系幹細胞を腎へ誘導しすることにより腎障害を抑制しうるか、また同ペプチドの腎不全に対する臨床応用の可能性について検討している。
昨年度は慢性腎障害で代表的な片側尿管閉塞モデル、急性腎障害で代表的な腎虚血再灌流モデルにおいて治療効果を認めなかった。そこで、腎障害においてHMGB1ペプチドの治療効果を促進する因子および阻害する因子があるかといったことを検討するべく、いちど腎障害のメカニズムそのものについてシングルセル解析を用いて評価した。この内容については、ラット急性腎障害に対するシングルセル解析自体が希少な情報であることを考慮して2022年度に論文報告、2023年度に国内学会で報告を行った。
本年度は慢性腎線維化に対するペプチド投与プロトコルを見直したうえで投与実験を行った。すなわち、肝線維化の例を考慮すると当初の２週間よりも長期間である4-8週間の投与期間が適切であると予想されたため、同期間での腎障害作成・ペプチド投与を実施した。しかしながら、同モデルにおいてもHMGB1ペプチドの治療効果を示すことは出来なかった。いっぽうで、シングルセル解析の結果解釈をさらに深めることで、急性腎障害モデルである短時間の腎虚血再還流モデルであっても、腎障害はネクローシス細胞の除去に関連する事象を伴うような激しい細胞障害を引き起こしており、ペプチドによる腎障害や繊維化の抑制作用の程度を正しく評価できていない可能性が考えられた。このため、HMGB1ペプチドの作用をより適切に評価するために緩徐な腎障害モデルの選定に着手した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
現在のところ、いずれの腎障害モデルにおいても当初想定したペプチドの薬効を示しておらず、予定していた機序解析には進めていない。
また、修正版の腎障害・ペプチド投与プロトコルは長期モデルであり、サンプルを得るまでに１－２ヶ月を要するため、短期間で十分なサンプル数や解析の数を増やすことができなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
より緩徐かつmoderateな腎障害および長期間でのペプチド投与スケジュールを実現するようなモデルを選定し、追加での投与実験を実施する。
また、慢性腎繊維化モデルについても既に急性腎不全モデルで報告したようなシングルセル解析の知見を活かして薬剤作用に関連する因子の同定を試みる。
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