耐性化機序に基づいたHER2陽性乳癌に対する治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 22K08693
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 枝園 忠彦 岡山大学, 大学病院, 教授 (30509451)
• 研究分担者: 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880) ; 枝園 和彦 岡山大学, 大学病院, 講師 (30708079) ; 諏澤 憲 岡山大学, 大学病院, 助教 (90839713)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2026年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 乳癌 / 耐性化機序 / TDM1 / 薬剤耐性 / HER2

研究開始時の研究の概要

本研究では、HER2標的薬に対する獲得耐性を克服するため、耐性機序に着目したHER2陽性乳癌に対する新たな治療戦略の開発を目指す。
我々はこれまでHER2、EGFRなど分子標的薬に対する獲得耐性の機構の解明に、細胞培養時の薬剤曝露濃度を調節した独自の方法で薬剤耐性細胞株を作成し成功している。HER2阻害薬に対する耐性機序としてのYes1遺伝子の増幅、活性化の発見もその一つであり、同様の方法でHER2陽性乳癌におけるさまざまなHER2標的薬の耐性機序を検討する。

研究実績の概要

現在、薬剤抗体複合体であるT-DM1およびT-Dxdの薬剤耐性株がそれぞれ３および１cell line で作成ができている。現在それぞれの耐性の機序の詳細を検討中である。これまでの研究では既存の因子と同じ因子では耐性を解除できていないが、さらなる因子の検討および他のcell lineでの耐性株作成を進めている。
また、他方臨床的な検体でT-Dxd耐性化した腫瘍検体を採取できている。こちらも、この細胞株から耐性化機序を今後検討していく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

薬剤耐性株は順に作成できている。また、臨床検体も集まってきている。あとは特定の因子が明確になればよいという段階にきている

今後の研究の推進方策

今後、肺癌細胞株や乳がん細胞株でのこれまでに蓄積された研究の結果を活用しながら、素域に耐性化機序を明確にし、それを解除する薬剤や細胞内シグナル経路を明らかにする。