| 研究課題/領域番号 |
22K08699
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
中西 雅子 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60437382)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 酸性微小環境 / リンパ節転移 / リンパ管内皮細胞 / 癌微小環境 / 酸感受性受容体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
癌組織は周囲の正常組織に比較して酸性に傾いている。この酸性環境は、癌細胞に作用してその増殖を促進させることや、浸潤能を増加させて癌の悪性化に関与することが知られている。リンパ節転移は、癌患者の予後を大きく左右する因子の一つであるが、その転移進展メカニズムと酸性環境との関連性は不明な点が多い。そこで本研究では、リンパ節転移において重要な役割を果たすリンパ管内皮細胞に着目し、酸性環境による遺伝子発現の変化とそれによる細胞機能の変化について解析する。さらに、リンパ節転移の動物モデルを用い、酸性環境を標的とした転移抑制効果について検討する。
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| 研究実績の概要 |
癌組織は周囲の正常組織と比較して酸性環境を呈している。本研究では、癌のリンパ行性転移における酸性微小環境の役割について検討を進めてきた。
これまで、ヒト皮膚リンパ管内皮細胞(HDLEC)ならびに悪性黒色腫細胞株A375、マウス悪性黒色腫細胞株B16F10-LM6を用いたin vitro、in vivoの解析から、癌の酸性微小環境はリンパ管内皮細胞上に発現している酸感受性受容体GPR4を介して接着分子VCAM-1やケモカインであるCX3CL1、CXCL6の発現を誘導し、リンパ管新生や癌細胞とリンパ管内皮細胞との接着を促進することでリンパ節転移に関与することを示した。令和5年度はこれらの成果をまとめて論文発表を行った (Nakanishi M et al., Cancer Sci, 2024)。
さらに、遺伝子発現解析の結果を踏まえて新たに接着分子Thy-1と、そのリガンドであるαvβ3インテグリンに着目し、酸性微小環境における変化を検討した。その結果、酸性環境においてHDLECにおけるThy-1ならびに癌細胞におけるαvβ3インテグリンの発現が経時的に誘導されること、両者の接着が促進されることが示された。また、マウス組織を用いた免疫染色から、正常皮膚のリンパ管に比較し、癌組織内のリンパ管におけるThy-1の発現増強が認められた。そこで、αvインテグリンをノックダウンさせたB16F10-LM6を樹立し、マウスモデルによる検討を行ったところ、αvインテグリンのノックダウン株ではリンパ節転移が抑制されることが示された。現在、これらの結果についても論文にまとめている最中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ほぼ計画通りに進んでいる。R5年度に得られた成果をもとに、投稿準備中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
酸性微小環境が癌細胞へ与える影響として、ASIC1やGPR65などの酸感受性受容体の発現を誘導する結果を得ている。悪性黒色腫細胞を用い、ASIC1の過剰発現ならびに発現抑制系の実験を行うことで、酸性微小環境に伴う癌組織の変化を包括的に考察する。
また、本研究課題を進めるなかで、マウス乳癌細胞株EO771を用いた高リンパ節転移株の樹立を試みている。高転移株と親株の比較を行うことで、新たな転移関連分子の解析を行う予定である。
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