| 研究課題/領域番号 |
22K08700
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
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研究代表者 |
渡部 剛 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (70451573)
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| 研究分担者 |
千葉 奈津子 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50361192)
高井 淳 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (90813890)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | BRCA / HBOC / 中心体 / FACS / carcinogenesis / estrogen |
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| 研究開始時の研究の概要 |
BRCA1/2とも中心体制御に強く関連していることから、BRCAの機能予測を中心体数で評価できるか検討する。具体的にはBRCA1 wt/mtマウスを用いて各種発がんを促進する介入を加えながら、定期的な採血にて末梢血リンパ球の中心体数の増加をフローサイトメトリーや免疫染色で検出すし、実際の発癌とどの程度相関するかを検討する。
将来的にHBOCの発がんリスクを経時的に評価するシステムの確立を目指す。また発癌をきたしたHBOCマウスの各臓器をTissue Bankとして保存し、今後の乳腺・卵巣（卵管）特異的発癌の詳細な研究につなげる。
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| 研究実績の概要 |
HBOCでは、個々のBRCA変異に対し経時的な発癌リスクを予測するBRCA機能評価法の開発が望まれる。我々はBRCA1/2の中心体制御機能に着目し、蛍光免疫染色を用いてHBOC乳癌症例の乳癌組織内（主にBRCA両アレルの機能不全）の中心体数が、約4倍に増加していることを示した（Cancer Sci. 2018）。BRCA片アレル機能不全があるHBOC末梢血でも、段階的なBRCA機能不全を、中心体数の変化で検出できないかと考えこの研究を行った。
BRCA1ヘテロKOマウス（BRCA１+/-）とBRCA１ｗｔ（BRCA１+/+）での全血採血(約１ml)でBRCA1ヘテロKOマウスで有意にγ-tubulin(中心体のメインタンパク質）の増加をFACS、蛍光顕微鏡で確認した。また照射することによりBRCA1ヘテロKOマウス（BRCA１+/-）でのみ中心対数が増加した。
scale downしたマウス尾静脈採血（150ul)でも同様の結果を確認することができ、経時的な中心体の変化をモニターすることが可能となった。
しかしBRCA１ヘテロKOマウスの自然発がんはほどんど見られず、照射、食餌などの介入も加えてもほとんど発がんは見られなかった。発がんをきたすような更なる介入を追加しているが、今後別のBRCAマウスに変更することも検討している。
また微量な採血でも中心体の評価が可能であることが分かったため、当院倫理委員会に申請しBRCA遺伝子検査を受けた乳がん患者を対象に1ml余分に採血し、同様にFACSで中心体評価をする研究が承認された。現在リクルートし並行して検討を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
BRCA変異マウスの発がんがほとんどなく、各種介入（照射、食餌）を加えても発がんが見られていない。今後マウスの変更も検討している。
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| 今後の研究の推進方策 |
人に対する1ml採血での中心体評価が承認されているため、引き続き症例を集積し検討する。ＢＲＣＡ変異マウスの発がんに関しては、現在のマウスではほとんど見られないため、発がん頻度の高い報告がなされているマウスを入手するように検討している。
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