| 研究課題/領域番号 |
22K08703
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
岡島 英明 金沢医科大学, 医学部, 教授 (20308604)
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| 研究分担者 |
吉崎 尚良 金沢医科大学, 医学部, 講師 (00443490)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | ヒルシュスプルング病 / iPSC / 腸管神経発生 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々はマウス腸管神経発生の研究から、発生期腸管で発現変動のある遺伝子がHSCR原因遺伝子と強い相関があることを見出した。さらに低頻度変異の遺伝子疾患の原因遺伝子が、遺伝子単位では低頻度でも、特定のシグナルネットワーク単位で観察すると変異が蓄積していることを利用した、ネットワーク上への変異の蓄積を探索するプログラムを開発している。本課題では、そのネットワークベースドエンリッチメント解析と発生時腸管の変動遺伝子データを使用したHSCR原因遺伝子探索法の開発と、その方法の実験的検証を計画している。
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| 研究実績の概要 |
ヒルシュスプルング病（HSCR）は、胎生期に腸管神経系を構築する腸管神経堤由来細胞の移動、増殖、分化が抑制されることに起因して発症する疾患で腸閉塞を主訴とする。HSCRは多因子遺伝病の特徴を持ち、原因遺伝子としてRETチロシンキナーゼをはじめ15遺伝子が知られる。しかし70%以上のHSCRで発症メカニズムが分かっておらず、薬剤治療法につながる原因遺伝子の探索は重要な課題となっている。近年、ゲノムワイド関連解析を使い新規HSCR原因遺伝子の同定が試みられているが、少数症例の多因子疾患という特徴が、その同定を困難なものにしている。我々はマウス腸管神経発生の研究から、発生期腸管で発現変動のある遺伝子がHSCR原因遺伝子と強い相関があることを見出した。現在、腸管神経細胞に分化誘導したときの遊走能、分化能、増殖能の検討を行うため、健常者、HSCR患者由来iPS細胞を21株作成し、10株のホールエクソン解析から、患者特異的な一塩基多型の抽出作業を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
患者由来のiPSCからホールエクソン解析を行い、一塩基多型の抽出作業を行っているが、一塩基多型の抽出条件の設定に手間取っており、iPSCの分化誘導実験まで進めず実験計画に遅れが生じている。
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| 今後の研究の推進方策 |
一塩基多型の抽出条件の設定は、今後のヒルシュスプルング病の病態解析と現遺伝子の特定に必須となるため厳格に行ってきたが、大幅な実験計画の遅れが生じたため、疾患iPSCを使った腸管神経堤細胞の分化、遊走、増殖能の解析を優先して進め、表現型から原因特定のための変異を探索する方向に計画をシフトすることで、遅れの修正を図る。
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