| 研究課題/領域番号 |
22K08707
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
多田 寛 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50436127)
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| 研究分担者 |
権田 幸祐 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80375435)
石田 孝宣 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00292318)
原田 成美 東北大学, 大学病院, 助教 (70547413)
北村 成史 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50624912)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | メタボローム / 乳癌 / プロテオーム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、がんの「代謝経路・産物(メタボローム)」が癌の生存・増殖および物耐性の機構として注目されています。本研究ではこのメタボロームの解析と生体内のがん関連蛋白などを検出する蛍光ナノ粒子による高感度蛋白定量法を組み合わせ、乳癌細胞、マウス及びヒト乳癌組織のなかで、がんの抗がん剤耐性に関連したアミノ酸トランスポーターという物質の細胞・組織内での時間的・空間的不均一性を1細胞レベルに網羅的に評価する「プロテオーム・メタボローム比較解析」を開発し、新規乳癌悪性度診断及びメタボローム標的治療の最適治療アプローチに繋げることを目的としています。
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| 研究実績の概要 |
本年度も、引き続き細胞内代謝の制御に関わる「ミトコンドリアダイナミクス」について検討を行った。
臨床検体による検討術；前化学療法を施行した乳癌患者107例の化学療法前後の検体（針生検検体と手術検体）を用いて、免疫染色にてmitochondria biogenesisに関わるDRP-1, p62, Parkinの発現について検討した。DRP-1,p62の発現はER陰性群で高く、Ki67との相関が見られた。化学療法の効果との検討ではTNBCのnon-pCR症例でDRP-1の発現が高い傾向が見られた。細胞株での検討：乳癌の細胞株(Luminal type:MCF7, TNBC:MDA-MB231, HCC38）を用いて、乳癌の術前化学療法に使用されるドキソルビシンを添加し、以下の項目を検討した。
①ミトコンドリア膜電位：ドキソルビシン投与後、MDA-MB231のみに膜電位の低下が認められ、MCF7, HCC38に変化は認められなかった。
②Mitophagy(ミトコンドリア分解)：MDA-MB231では、ドキソルビシンによってミトンドリア分解が誘発されていた。
これまで、がん細胞は酸化的リン酸化を行わず、解糖系を介してATPを産生するとされていたが、ATP産生に酸化的リン酸化が主として用いられている細胞株(TNBC:MDA-MB231)があり、また薬剤耐性と関連することも明らかになった。臨床検体の検討でも、TNBCのnonーpCR症例でDRP-1(mitophgyのマーカー)が高発現しており、ミトコンドリア機能が化学療法の耐性も寄与することが示唆された。上記を、「Mitochondrial dynamics as a novel treatment strategy for triple-negative breast cancer 」(Cancer Med. 2024)として報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
in vitroで得られた結果を、論文として発表することでができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
in vitroの結果をもとに、マウスモデルでの検討へと進める。乳癌細胞株をヌードマウスに移植した腫瘍検体を用いて「ミトコンドリアダイナミクス」がマウス腫瘍内でも再現できるかを確認する。
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