AIによるデータ駆動型がん免疫治療臨床効果予測プラットフォームの構築

• 研究課題/領域番号: 22K08724
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所)
• 研究代表者: 魏 菲菲 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所がん免疫療法研究開発学部, 研究員 (50833969)
• 研究分担者: 笹田 哲朗 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチン・免疫センター, 部長 (70293967)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: ICI / cytokine / machine learning / biomarker / がん免疫療法 / 層別化 / 機械学習 / 末梢血可溶性因子 / 低侵襲

研究開始時の研究の概要

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を用いた免疫療法は、「第4のがん治療法」として注目されている。しかし、臨床効果は20-30%に限られ重篤な有害事象のリスクを有することから、治療適応のある患者を層別化できる予測システムが望まれている。現時点では、腫瘍組織内のPD-L1発現や腫瘍浸潤リンパ球の多寡などが予測マーカーとして注目されているが、侵襲性が高い上に臨床的有用性は十分とはいえない。本研究では、免疫細胞活性化の指標になる末梢血可溶性因子プロファイルに焦点を当てて、機械学習を駆使して「ICI治療応答指数」を創出し、臨床的な汎用性・低侵襲性を重視した個別化免疫治療ツールの開発を目指している。

研究実績の概要

本研究は、機械学習を駆使して大規模ながん免疫治療患者の末梢血可溶性因子プロファイルから免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療効果の予測指数（Cytokine-based ICI Response Index; CIRI）を創出し、臨床応用に向ける汎用性・低侵襲性を重視した個別化免疫治療ツールの開発を目的とする。
本年度には、昨年度まで得られた成果を論文公表した上、①CIRIの予測性能をより広い範囲での検証を行うため、新たなICI治療を受けた非小細胞肺がん患者約140例由来の末梢血サンプルを収集し、マルチプレックスサスペンションアレイにより血中可溶性因子プロファイルの計測を完了した；②高い精度でICI治療後の全生存期間（OS）を予測できるCIRIに関わるICIの作用メカニズムの解明に向けて、CIRIとフローサイトメトリーにより測定した血中免疫細胞集団のプロファイル（63種）との相関を求めたところ、preCIRIと有意に正（リスクの高い方向）の相関を示す免疫細胞種としてCD8+PDL1+ T細胞（相関係数0.29；P=0.004）、CD4+PDL1+ T細胞（相関係数0.22；P=0.027）、CD8+PDL1+LAG3+ T細胞（相関係数0.21；P=0.038）などが確認され、有意に負（リスクの低い方向）の相関を示す免疫細胞種としてLin-HLADR+CD123+CD11c-形質細胞様樹状細胞（相関係数-0.38；P=0.00001）、CD3+CD56+NKT細胞（相関係数-0.29；P=0.003）、CD19+B細胞（相関係数-0.25；P=0.013）などが確認された。これらの免疫細胞種はICI治療の長期的な効果との依存関係があることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度には、CIRI開発のために使用するICI治療を受けた非小細胞肺がん患者222例の末梢血可溶性因子プロファイルの研究結果を論文化して公表した。計画通り、CIRIの実臨床応用に向けてより広い範囲での検証を行うため、ICI治療を受けた非小細胞肺がん患者約140例由来の末梢血サンプルの収集およびマルチプレックスサスペンションアレイによるサイトカインプロファイルの計測を完了した。全生存期間などの臨床情報が確定された時点から検証解析をスタートする準備が整えた。また、計画通りメカニズムの解明に向けて、CIRIと関連性の高い免疫細胞種の同定を行い、抗腫瘍免疫を担う可能性のある免疫細胞が推定できた。

今後の研究の推進方策

今後、検証コホートの観察期間終了後に臨床データを固定し、CIRIの精度および汎用性に関する検証解析を行う予定。また、追加されたデータをフィードバックし、臨床応用に向けるCIRIモデルの性能向上およびプラットフォームの統合・整備を行う予定。

研究成果

• [雑誌論文] MMP1, IL-1β, sTNFR-1, and IL-6 are prognostic factors for patients with unresectable or metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors (2024)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka Hirotaka、Kishida Takeshi、Kouro Taku、Igarashi Yuka、Takebe Shinichi、Yamamoto Shotaro、Kondo Takuya、Koizumi Mitsuyuki、Terao Hideyuki、Suzuki Takahisa、Nakaigawa Noboru、Himuro Hidetomo、Wei Feifei、Sasada Tetsuro
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: - 号: 6 ページ: 832-839
  • DOI: 10.1007/s10147-024-02477-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum MYCN as a predictive biomarker of prognosis and therapeutic response in the prevention of hepatocellular carcinoma recurrence (2024)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Shirakami Y, Honda M, Yeh SH, Numata K, Lai YY, Li CL, Wei F, Xu Y, Imai K, Takai K, Chuma M, Komatsu N, Furutani Y, Gailhouste L, Aikata H, Chayama K, Enomoto M, Tateishi R, Kawaguchi K, Yamashita T, Kaneko S, Nagaoka K, Tanaka M, Sasaki Y, Tanaka Y, Baba H, Miura K, Ochi S, Masaki T, et al
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: － 号: 3 ページ: 582-594
  • DOI: 10.1002/ijc.34893
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancing Mass spectrometry-based tumor immunopeptide identification: machine learning filter leveraging HLA binding affinity, aliphatic index and retention time deviation (2024)
  • 著者名/発表者名: Wei F, Kouro T, Nakamura Y, Ueda H, Iiizumi S, Hasegawa K, Asahina Y, Kishida T, Morinaga S, Himuro H, Horaguchi S, Tsuji K, Mano Y, Nakamura N, Kawamura T, Sasada T.
  • 雑誌名: Comput Struct Biotechnol J 巻: 23 ページ: 859-869
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2024.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating IL-6 and not its circulating signaling components sIL-6R and sgp130 demonstrate clinical significance in NSCLC patients treated with immune checkpoint inhibitors (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Yoshiro、Kouro Taku、Motoyama Satoru、Miura Masatomo、Fujita Kazuma、Igarashi Yuka、Higashijima Naoko、Matsuo Norikazu、Himuro Hidetomo、Wei Feifei、Horaguchi Shun、Tsuji Kayoko、Mano Yasunobu、Komahashi Mitsuru、Saito Haruhiro、Azuma Koichi、Sasada Tetsuro
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: -
  • DOI: 10.3389/fcell.2023.1324898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Machine learning for prediction of immunotherapeutic outcome in non-small-cell lung cancer based on circulating cytokine signatures (2023)
  • 著者名/発表者名: Wei Feifei、Azuma Koichi、Nakahara Yoshiro、Saito Haruhiro、Matsuo Norikazu、Tagami Tomoyuki、Kouro Taku、Igarashi Yuka、Tokito Takaaki、Kato Terufumi、Kondo Tetsuro、Murakami Shuji、Usui Ryo、Himuro Hidetomo、Horaguchi Shun、Tsuji Kayoko、Murotani Kenta、Ban Tatsuma、Tamura Tomohiko、Miyagi Yohei、Sasada Tetsuro
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 11 号: 7 ページ: e006788-e006788
  • DOI: 10.1136/jitc-2023-006788
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune mediators as predictive biomarkers for anti-PD-1 antibody therapy in urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Shibata Yosuke、Kishida Takeshi、Kouro Taku、Wei Feifei、Igarashi Yuka、Himuro Hidetomo、Noguchi Takeaki、Koizumi Mitsuyuki、Suzuki Takahisa、Osaka Kimito、Saigusa Yusuke、Sasada Tetsuro
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 14 ページ: 1269935-1269935
  • DOI: 10.3389/fphar.2023.1269935
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating cytokine signatures as a soluble biomarker of immune checkpoint inhibitor therapy in non-small-cell lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Wei Feifei、Sasada Tetsuro
  • 雑誌名: Genes & Immunity 巻: 25 号: 1 ページ: 89-91
  • DOI: 10.1038/s41435-023-00236-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical roles of soluble PD-1 and PD-L1 in plasma of NSCLC patients treated with immune checkpoint inhibitors. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidetomo Himuro, Yoshiro Nakahara, Yuka Igarashi, Taku Kouro, Naoko Higashijima, Norikazu Matsuo, Shuji Murakami, Feifei Wei, Shun Horaguchi, Kayoko Tsuji, Yasunobu Mano, Haruhiro Saito, Koichi Azuma, Tetsuro Sasada
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: na 号: 8 ページ: 2829-2840
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03464-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腫瘍細胞からネットワークへ－遺伝子変異とサイトカインネットワークによる腫瘍微小環境の形成と制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 魏菲菲、笹田哲朗
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 281 ページ: 374-380
• [学会発表] HLA-Mascot: Machine Learning-based False Positive Filter in Tumor Immunopeptidomics by Mass Spectrometry (2023)
  • 著者名/発表者名: 魏菲菲，紅露拓，中村有子，上田宏生，氷室秀知，洞口俊， 辻嘉代子，眞野恭伸，中村徳弘，川村猛，笹田哲朗
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 機械学習を用いた末梢血サイトカインに基づくがん免疫治療層別化予測ツールの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 魏菲菲、東公一、中原善朗、齋藤春洋、紅露拓、氷室秀知、洞口俊、辻嘉代子、笹田哲朗
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [備考] 機械学習を用いて血中サイトカインシグネチャーを調べることでがん免疫療法が有効な患者を選別できる
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/seika/files/000115888.pdf