| 研究課題/領域番号 |
22K08724
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所) |
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研究代表者 |
魏 菲菲 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所がん免疫療法研究開発学部, 研究員 (50833969)
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| 研究分担者 |
笹田 哲朗 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチン・免疫センター, 部長 (70293967)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | がん免疫療法 / 層別化 / 機械学習 / 末梢血可溶性因子 / 低侵襲 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を用いた免疫療法は、「第4のがん治療法」として注目されている。しかし、臨床効果は20-30%に限られ重篤な有害事象のリスクを有することから、治療適応のある患者を層別化できる予測システムが望まれている。現時点では、腫瘍組織内のPD-L1発現や腫瘍浸潤リンパ球の多寡などが予測マーカーとして注目されているが、侵襲性が高い上に臨床的有用性は十分とはいえない。本研究では、免疫細胞活性化の指標になる末梢血可溶性因子プロファイルに焦点を当てて、機械学習を駆使して「ICI治療応答指数」を創出し、臨床的な汎用性・低侵襲性を重視した個別化免疫治療ツールの開発を目指している。
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| 研究実績の概要 |
本研究は、機械学習を駆使して大規模ながん免疫治療患者の末梢血可溶性因子プロファイルから免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療効果の予測指数（Cytokine-based ICI Response Index; CIRI）を創出し、臨床応用に向ける患者層別化ツールの開発を目的とする。
本年度では、本年度は、2016年9月から2021年2月までにICI治療を受けた非小細胞肺がん患者約200例から採取した血液（治療前・治療開始6週後）を用いて、マルチプレックスサスペンションアレイにより93種の可溶性因子の血中濃度を計測した。治療効果において、一次エンドポイントの全生存期間（OS）を予測ターゲットとした。機械学習アルゴリズムのRandom Survival Forest法を用いてOS予測に重要な可溶性因子を選出した。まず、Trainingコホートを用いて層別化モデルの構築したところ、ベースライン可溶性因子を用いてICI治療後のOS予測するのにC-indexが0.667であり、時間依存性ROC解析においてAUCが0.69～0.90を維持することが確認できた。CIRIに従って123例の患者を層別化した結果、high-riskグループと比べてlow-riskグループの中央生存時間が552日有意に（P<0.0001）長く、ハザード比（HR）が0.320であることが明らかになった。また、Validationコホート（登録期間2020年2月から2021年2月；99例）を用いたモデルの検証を行ったところ、OS予測にC-indexが0.700であり、時間依存性AUCが0.60～0.92を維持することが確認できた。CIRIでhigh-riskと予測されたグループに対して、low-riskグループのOSは521日有意に（P<0.0001）長く、HRが0.274であることが確認できた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度では、CIRI開発のために使用するICI治療を受けた非小細胞肺がん患者約200例の末梢血可溶性因子プロファイル（治療前後）の計測を予定通り完了した。機械学習を用いて、一次エンドポイントのOSとの関連性を示すOsteopontinなどを含む可溶性因子シグネチャーを同定し、患者層別化マーカーとするCIRIを創出した。CIRIは、ICI治療の長期効果に高い層別化効果を示すことが確認できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
臨床応用に向けて、CIRIの予測性能をもっと広い範囲での検証が必要である。別の独立した患者データセットを用いてCIRIの予測性能を検証・評価を行う。また、CIRIに関わるICIの作用メカニズムの解明に向けて、可溶性因子とほかの臨床指標・免疫細胞フェノタイプなどの間の関連性を調べることで、抗腫瘍機能を担う免疫細胞集団を同定し、その機能やICIの作用メカニズムについて調べる。
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