| 研究課題/領域番号 |
22K08754
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
松浦 俊治 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10532856)
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| 研究分担者 |
田尻 達郎 九州大学, 医学研究院, 教授 (80304806)
柳 佑典 九州大学, 医学研究院, 助教 (30596664)
河野 雄紀 九州大学, 大学病院, 助教 (10849102)
高橋 良彰 九州大学, 大学病院, 助教 (50621710)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 腸管不全関連肝障害 / フェロトーシス / 短腸症候群 / IFALD / 短腸症 / 腸管不全関連肝障害（IFALD） / オートファジー / 細胞修復 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
短腸症の生命予後を規定する病態として腸管不全関連肝障害（IFALD）が知られている。細胞の恒常性維持や細胞老化に関係する細胞内機構であるオートファジーの破綻が、肝組織の再生や修復に大きく関わっている。しかしながら、こうして障害された肝細胞におけるオートファジー機構の変化が、如何に直接的に肝細胞の細胞死に繋がっているかはいまだ十分に解明されていない。本研究では、鉄依存性新規細胞死フェロトーシスに着眼し、短腸症によるIFALDが不可逆性を獲得して進展する病態に如何に関わっているかについて解明することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
平成23年度厚生労働省科学研究「小腸機能不全の治療指針作成に関する研究」（代表:福澤正洋）において国内63施設より354例の小腸機能不全患者の全国調査が行われ、うち195例の短腸症の登録を得た。観察期間内を含めた短腸症死亡症例は23例あり、その死亡原因の大多数は腸管不全関連肝障害(IFALD: intestinal failure associated liver disease)から不可逆的な肝不全を来した症例であった。すなわち短腸症の管理において、いかにIFALD発症を予防し治療を行うかが極めて重要である。そこで、平成28年度厚生労働省科学研究 難治性疾患等政策研究事業「短腸症の重症度分類・集学的小腸リハビリテーション指針作成に関する研究」班（代表：松浦俊治）においては、IFALDを予防するための臨床的戦略について検討を行ってきた。
IFALDにおける肝組織修復不全の解明に関して、これまでに我々は肝内のオートファジー機構の解析を行ってきた。オートファジーは鉄代謝の恒常性維持においても重要な機構であるが、短腸症候群のモデルを背景として腸管と肝臓の双方における鉄の動態および鉄依存性の新規細胞死フェロトーシスに着眼して解析を行うことが、まず第一の目標である。
まず、当科で治療を行っている腸管不全患者から採取された過去の肝生検検体を用いて肝病理所見を見直すとともに、鉄染色を行い鉄沈着の程度について評価
を行っている。
また、マウスに様々な割合の腸管を切除して短腸症モデルを作製し静脈栄養管理を行うことによって肝酵素の上昇を伴う肝脂肪化、線維化を様々な程度の
IFALDモデルの作成を行い、各モデルでの腸管および肝臓組織採取を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
・研究人員の確保が難しい時期があったため。
・フェロトーシスの標的分子であるGPX4、SCL7A11、NRF2の発現量の変化についての検討に時間を要したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
①肝細胞におけるフェロトーシスが肝常在性マクロファージや肝星細胞に与える影響について明らかにする。
・肝常在性マクロファージが肝細胞死に応答してCD11c陽性に形質転換し、炎症性サイトカインや線維化促進因子の産生を評価する。
②フェロトーシス細胞死の特異的阻害剤によるIFALD肝硬変進展の抑制効果を検討する。
・鉄キレート剤および抗酸化剤の投与に対する薬理学的感受性について評価する
③短腸に伴う腸内細菌叢の変化が鉄代謝に与える影響について明らかにする。
・腸肝循環が鉄代謝に及ぼす影響について門脈血を採取し検討する。
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