膵がんメチオームマーカーとしてのNNMT代謝物の有効性

• 研究課題/領域番号: 22K08773
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 千々松 良太 岡山大学, 大学病院, 助教 (60803210)
• 研究分担者: 堤 康一郎 岡山大学, 大学病院, 助教 (40610910) ; 石井 秀始 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (10280736)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 膵癌 / NNMT / 膵腺房 / ADM / メチル化 / シングルセル解析 / 膵がん / 間質

研究開始時の研究の概要

多くの癌種では正常細胞と異なったメチル化修飾状態を持ち、癌の代謝/成長を支持している。メチル化修飾を受ける標的としてはDNA/RNAなどの核酸、ヒストンなどのタンパク質、ポリアミンなど多岐にわたる。ニコチンアミドはNicotinamide N-methyltransferase (NNMT)により不可逆的なメチル化修飾を受け、生成された1-methylnicotinamide (1-MNA)を細胞外に排出することで細胞内のメチル基レベルを調節している。本研究ではNNMTの治療標的としての可能性およびNNMT代謝物のバイオマーカーとしての有用性を明らかにする。

研究実績の概要

本研究課題の主題であるニコチンアミドメチル基転移酵素（NNMT）は申請者が報告した膵臓癌シングルセルアトラスから探索された分子であり、悪性細胞、腫瘍
関連線維芽細胞（CAF）などで発現が亢進することがmRNAレベルで確認できていた。

そのタンパク質発現をヒトすい臓がん病理標本100例を用いて解析を行ったところ、CAFについては一様の高発現が見られた一方で、悪性細胞においては症例間および症例内でも発現陽性細胞の頻度に大きな不均一性が見られた。またacinar-ductal metaplasia (ADM)の箇所でNNMT陽性細胞が増加していることが病理解析から観察され、シングルセルアトラスにおいてNNMT mRNA発現を再確認したところ、acinarから上皮細胞への分化移行部において発現獲得している様子が確認できた。上記のことは、acinar-ductal metaplasia（ADM）に伴う大きなエピジェネティック変化とメチル基転移反応のかかわりにNNMTが関与している可能性を想像させる結果である。

そこでマウス膵腺房細胞のex vivo培養によるADM誘導モデルを用いて、NNMTの発現抑制実験を行ったところ、ADMの抑制傾向が得られた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床検体を用いた解析から、in silicoの解析、さらにはin vitroの実験に展開するようにウェットとドライの手法を活かして研究全体が滞りなく進んでいる。

今後の研究の推進方策

臨床検体の評価を増やしつつ、in vitroではCAF細胞や腫瘍細胞にも広げて、すい臓がんにおけるNNMTの包括的な役割を解明していく。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-34a-5p: A pivotal therapeutic target in gallbladder cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Oda Takashi、Tsutsumi Koichiro、Obata Taisuke、Ueta Eijiro、Kikuchi Tatsuya、Ako Soichiro、Fujii Yuki、Yamazaki Tatsuhiro、Uchida Daisuke、Matsumoto Kazuyuki、Horiguchi Shigeru、Kato Hironari、Okada Hiroyuki、Chijimatsu Ryota、Otsuka Motoyuki
  • 雑誌名: Molecular Therapy: Oncology 巻: 32 号: 1 ページ: 200765-200765
  • DOI: 10.1016/j.omton.2024.200765
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Potential of Bromodomain and Extra-Terminal Domain Inhibitors for Synovial Sarcoma Cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Kotani Yuki、Imura Yoshinori、Nakai Sho、Chijimatsu Ryota、Takami Haruna、Inoue Akitomo、Mae Hirokazu、Takenaka Satoshi、Outani Hidetatsu、Okada Seiji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 16 号: 6 ページ: 1125-1125
  • DOI: 10.3390/cancers16061125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repair of osteochondral defects: efficacy of a tissue-engineered hybrid implant containing both human MSC and human iPSC-cartilaginous particles (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Shinichi、Ando Wataru、Shimomura Kazunori、Hart David A.、Hanai Hiroto、Jacob George、Chijimatsu Ryota、Yarimitu Seido、Fujie Hiromichi、Okada Seiji、Tsumaki Noriyuki、Nakamura Norimasa
  • 雑誌名: npj Regenerative Medicine 巻: 8 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.1038/s41536-023-00335-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distribution and clinical impact of molecular subtypes with dark zone signature of DLBCL in a Japanese real-world study (2023)
  • 著者名/発表者名: Urata Tomohiro、Naoi Yusuke、Chijimatsu Ryota、Maeda Yoshinobu、Scott David W.、Ennishi Daisuke
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 7 号: 24 ページ: 7459-7470
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2023010402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting the Clear Cell Sarcoma Oncogenic Driver Fusion Gene EWSR1::ATF1 by HDAC Inhibition (2023)
  • 著者名/発表者名: Mae Hirokazu、Outani Hidetatsu、Imura Yoshinori、Chijimatsu Ryota、Inoue Akitomo、Kotani Yuki、Yasuda Naohiro、Nakai Sho、Nakai Takaaki、Takenaka Satoshi、Okada Seiji
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 3 号: 7 ページ: 1152-1165
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Autologous Skeletal Myoblast Cell Sheet Transplantation for Liver Regeneration in Liver Failure (2023)
  • 著者名/発表者名: Toya Keisuke、Tomimaru Yoshito、Kobayashi Shogo、Harada Akima、Sasaki Kazuki、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Noda Takehiro、Takahashi Hidenori、Kado Takeshi、Imamura Hiroki、Takaichi Shohei、Chijimatsu Ryota、Asaoka Tadafumi、Tanemura Masahiro、Miyagawa Shigeru、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 107 号: 8 ページ: e190-e200
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000004567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cell-based modeling and single-cell multiomics reveal gene-regulatory mechanisms underlying human skeletal development (2023)
  • 著者名/発表者名: Tani Shoichiro, Okada Hiroyuki, Onodera Shoko, Chijimatsu Ryota, Seki Masahide, Suzuki Yutaka, Xin Xiaonan, Rowe David W., Saito Taku, Tanaka Sakae, Chung Ung-il, Ohba Shinsuke, Hojo Hironori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 4 ページ: 112276-112276
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112276
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-specific tissue-resident memory T-cells express ZNF683 in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze Masatoshi、Uemura Mamoru、Hara Tomoaki、Chijimatsu Ryota、Motooka Daisuke、Hirai Toshiro、Konno Masamitsu、Okuzaki Daisuke、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Miyoshi Norikatsu、Ofusa Ken、Mizushima Tsunekazu、Eguchi Hidetoshi、Doki Yuichiro、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: - 号: 10 ページ: 1828-1837
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02202-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Runx2 and Runx3 differentially regulate articular chondrocytes during surgically induced osteoarthritis development (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Hojo H, Chang SH, Okada H, Chijimatsu R, Omata Y, Mori D, Makii Y, Kawata M, Kaneko T, Iwanaga Y, Nakamoto H, Maenohara Y, Tachibana N, Ishikura H, Higuchi J, Taniguchi Y, Ohba S, Chung Ul, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 6187-6204
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33744-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RSPO2 defines a distinct undifferentiated progenitor in the tendon/ligament and suppresses ectopic ossification (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana N、Chijimatsu R、Okada H、Oichi T、Taniguchi Y、Maenohara Y、Miyahara J、Ishikura H、Iwanaga Y、Arino Y、Nagata K、Nakamoto H、Kato S、Doi T、Matsubayashi Y、Oshima Y、Terashima A、Omata Y、Yano F、Maeda S、Ikegawa S、Seki M、Suzuki Y、Tanaka S、Saito T
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 33 ページ: 2138-2154
  • DOI: 10.1126/sciadv.abn2138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N(6)-methyladenosine methylation-regulated polo-like kinase 1 cell cycle homeostasis as a potential target of radiotherapy in pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa Shotaro、Tamari Keisuke、Chijimatsu Ryota、Konno Masamitsu、Motooka Daisuke、Mitsufuji Suguru、Akita Hirofumi、Kobayashi Shogo、Murakumo Yoshiki、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Ishii Hideshi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 11074-11074
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15196-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a reference single-cell RNA sequencing dataset for human pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Chijimatsu R、Kobayashi S、Takeda Y、Kitakaze M、Tatekawa S、Tachibana N、Saito T、Ennishi D、Tomida S、Sasaki K、Yamada D、Tomimaru Y、Takahashi H、Doki Y、Eguchi H
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 8 ページ: 104659-104659
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of hydroxyapatite-coated nonwovens for efficient isolation of somatic stem cells from adipose tissues (2022)
  • 著者名/発表者名: Chijimatsu Ryota、Takeda Taiga、Tsuji Shinsaku、Sasaki Kohei、Kato Koichi、Kojima Rie、Michihata Noriko、Tsubaki Toshiya、Matui Aya、Watanabe Miharu、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 21 ページ: 52-61
  • DOI: 10.1016/j.reth.2022.05.009
  • 査読あり