| 研究課題/領域番号 |
22K08777
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
白羽根 健吾 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10529803)
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| 研究分担者 |
森山 大樹 九州大学, 大学病院, 准教授 (70586859)
田村 公二 九州大学, 大学病院, 助教 (90909582)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 膵癌 / 腫瘍免疫微小環境 / オルガノイド (organoid) / 不均一性 / 癌関連線維芽細胞 (CAF) / 腫瘍微小環境 / 癌関連線維芽細胞 / phenotype / organoid |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、患者由来の膵癌細胞から樹立したオルガノイドを特定のphenotypeに分ける独自の手法を用いてin vivoで膵癌細胞のphenotypeごとに誘導される腫瘍微小環境の再現を行うことで、各種免疫細胞(CD8/CD4 T細胞、DC、NK、Treg、MDSC)や癌関連線維芽細胞(CAF)を機能的な側面から解析し、その不均一性を解明することを第一の目的とする。さらにそれに応じた免疫治療を選択し、その有効性の検討を行う。これにより、治療抵抗性が高い膵癌においてphenotypeに応じた患者群ごとに、適切な個別化免疫治療を提供できる可能性につながるものと期待している。
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| 研究実績の概要 |
予後不良な疾患である膵癌の特徴の一つに、高度な不均一性と免疫抑制状態があり、その病態解明は社会的要求度・貢献度・緊急性が高い。
本研究では、膵癌の免疫微小環境の不均一性の解明とその応用を目的として、今年度、まず、KPCマウス由来膵オルガノイド(KPC derived organoid: KDO)を、我々が過去に報告した予後と相関のある2つの phenotypeに分類した。次にこれを近交系実験用マウスに同所移植した。これによりKDO phenotypeごとに誘導される膵癌微小環境が異なることはすでに、preliminaryな検討で明らかにしていたが、免疫微小環境については評価できていなかった。このため、今年度、免疫微小環境の評価を主に免疫染色を用いて行った。その結果、我々が過去に報告した予後と相関のある膵癌細胞の2つのphenotypeと、それによる免疫微小環境の特徴には、明らかな相関を認めないことがわかった。しかしながら、得られた免疫微小環境の特徴に基づき再分類を行うことで、次の目的である、癌細胞ごとの抗原提示能や抗原性、分泌因子、あるいは癌によってactivateされる癌関連線維芽細胞(Cancer associated fibroblast: CAF)など間質細胞の影響を解析することが可能であると判断し、研究を進めることとした。この免疫微小環境の分類方法は、現在すでに報告のある分類法に則っており、研究成果は他へ広く還元できると考える。
次に、再分類したオルガノイドごとの各種免疫細胞誘導能の違いを、気相-液相界面(air-liquid interface)オルガノイド培養技術(ALI法)を用いて評価し、この結果、分類ごとに樹状細胞の誘導能が異なることが明らかになった。また、分類ごとにCAFの分布や性質が異なる可能性があり、これについては現在検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画・目的に基づき、(1) PDO phenotypeごとに、それにより誘導される免疫微小環境の特徴を明らかにすることを行った。その結果はPDO phenotypeと免疫微小環境の特徴に有意な相関はなかったが、既報の免疫微小環境分類法に則り、 (2)異なる免疫微小環境を生み出す原因を検討する。PDO phenotypeごとの抗原提示能や抗原性、分泌因子、あるいは癌によってactivateされるCAFなど間質細胞の影響を解析することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は研究計画に基づき、(2)異なる免疫微小環境を生み出す原因をさらに検討する。具体的には今年度の研究結果にから、KDOごとに誘導される樹状細胞やCAFが異なる可能性があり、これについてのさらなる解析や、KDOごとの抗原提示能や抗原性、分泌因子の解析をさらに深めていく予定である。また、免疫微小環境の特徴の解析にsingle cell RNA seqやマイクロアレイ等網羅的解析を施行しなかったが、今後KDOの特徴を知るために、必要に応じて行う予定である。次にこれらの結果で得られた免疫微小環境の誘導機序から、標的分子/シグナル/細胞を絞り込み、それを制御し、各微小環境を個別に改変するモデルをin vitro, in vivoで作成し、評価予定である。
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