| 研究課題/領域番号 |
22K08778
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 佐賀大学 |
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研究代表者 |
田中 智和 佐賀大学, 医学部附属病院, 助教 (60781903)
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| 研究分担者 |
芥川 剛至 佐賀大学, 医学部, 助教 (40839057)
伊藤 孝太朗 佐賀大学, 医学部, 助教 (80920967)
能城 浩和 佐賀大学, 医学部, 教授 (90301340)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 食道扁平上皮癌 / ファルネシル化 / ファルネシル転換酵素阻害薬 / 低酸素誘導因子 / 上皮間葉転換 / 活性酸素 / 食道癌 / ファルネシル転換酵素 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
食道癌の5年生存率は全体で37％と低く、ゲノム情報を利用した治療や分子標的治療薬の上乗せ効果も明確ではなく、未だ新規機序による治療戦略が望まれている。食道扁平上皮癌への新規治療戦略確立を最終的な目標とし、食道扁平上皮癌の発生や進展におけるファルネシル化の意義、またファルネシル化阻害による抗腫瘍効果を検証し、さらにその機序解明に挑む。
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| 研究実績の概要 |
・初年度に、各種食道癌細胞株において、FTI投与によって細胞増殖能、浸潤能、遊走能が明らかに抑制されること、癌特有のエネルギー代謝（Warburg effect）に関し、FTI投与によってその是正効果を認めること、さらに、FTI投与によってアポトーシスが誘導されることを確認した。また、いずれの細胞株においても低酸素誘導因子（HIF-1α）の発現が確認され、さらにFTIによる発現抑制効果を確認した。
・当該年度においては、前述の結果に対する再現性確認実験を行い、同様の結果が得られることを確認した。次いで、FTIによるHIF-1α発現抑制により、HIF-1αの代表的な下流遺伝子であるALDOC、LDHA、PDK-1、VEGFC、CA9、ANGPL4の発現が抑制されることを確認した。細胞株におけるFTase、ファルネシル化の程度を評価では、細胞株間に有意な差は認めなかった。また、FTI投与によってFTaseの発現は影響を受けなかったが、ファルネシル化は明らかに抑制されていた（HDJ2で評価）。また、ファルネシル化に関連する炎症因子であるTNF-αおよびIL-6の発現を評価したところ、FTIによる明らかな抑制効果を認めた。さらに癌関連遺伝子群としてEMT関連遺伝子に対するFTIの影響を評価したところ、FTIによってSnail、ZEB、SOX2、vimentinの発現は抑制され、一方でE-cadherinの発現復帰を認めた。活性酸素に注目した実験では、FTIによって細胞内活性酸素レベル上昇すること、一方でNrf2およびKeap-1の発現は抑制されること、さらに抗酸化酵素であるGPX2、SOD2、CATの発現も低下することが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当該年度までに概ねin vitro実験を完了しており、既にin vivoモデルとしての動物実験に着手している。また、臨床サンプルを用いた検証実験に関しても準備を完了している。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまで同様に定期的なミーティングを継続しつつ、今後も当初の研究計画通りに実験を進めていく。前年度、当該年度で食道扁平上皮癌細胞株レベルでFTIの抗腫瘍効果、その抗腫瘍効果のターゲットとなっている遺伝子、シグナル伝達、pathwayの変化についてin vitroでの実験をほぼ完了しており、今後はin vivoモデルとしての動物実験でFTIの抗腫瘍効果を評価、さらに臨床サンプルを用いた検証実験を実施する。既に論文作成にも着手しており、本年度中に国際的英文誌に投稿する予定とする。
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