研究課題/領域番号 |
22K08790
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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研究機関 | 旭川医科大学 |
研究代表者 |
野津 司 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30312367)
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研究分担者 |
奥村 利勝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60281903)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2025年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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キーワード | 術後イレウス / SGLT2阻害薬 / サイトカイン / TLR4 / グレリン / 術後せん妄 / 脳血管バリアー |
研究開始時の研究の概要 |
腹部術後イレウスと術後のせん妄は重大な術後合併症であり,患者の生命予後やQOLに大きなインパクトを与えるが,それらに対する治療法の選択肢は乏しい.過敏性腸症候群はcorticotropin-releasing factor,Toll-like receptor 4,炎症性サイトカイン経路の活性化により,腸管バリアの傷害が引き起こされ,発症する機序が考えられている.本研究は,腹部術後イレウスと術後のせん妄も同様の機序により,腸管機能異常,脳血管関門の傷害が引き起こされるという可能性に着目して,それを検証することにより,これら術後合併症の病態解明と新規治療法の開発を目指すものである.
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研究実績の概要 |
腹部手術後のイレウスモデル(ラット)を使用して,その治療薬の検索を開始した.phlorizinは非選択的SGLT阻害作用を持つポリフェノールであり,LPS,サイトカインシグナルを抑制して,内臓知覚過敏,腸管バリアの傷害を改善させることが我々の研究で明らかになっている.そこで,これらのシグナルが関与すると考えられる腹部手術後イレウスモデルで,その効果の検討を行った.まずこのモデルの胃排出低下効果に,これらのシグナルが本当に関与するのか,TLR4拮抗薬,IL-1受容体拮抗薬を使用し実験を行い,胃排出が改善することを確認し,確かにこれらのシグナル依存性の反応であることがわかった.またラットにTLR4のリガンドのLPSを投与すると胃排出は低下し,これもTLR4拮抗薬,IL-1受容体拮抗薬で改善することを確認した.phlorizinの皮下投与は腹部手術後イレウスモデル,LPSモデル双方で,胃排出を改善させた.またこの作用はグレリン受容体拮抗薬で阻止されることが明らかとなった.一方,phlorizinの胃内投与では効果を示さなかった.消化管には主としてSGLT1が存在しSGLT2の発現は乏しい.このためphlorizinの胃内投与は,SGLT2の抑制は起きないと考えられる.これらの結果は,腹部手術後のイレウスモデルの胃排出遅延は,TLR4,IL-1シグナルを介する変化であり,phlorizinはこの変化を,SGLT2の抑制とグレリン受容体の刺激を介してブロックすることを示している.以上より,本研究はphlorizinの投与が,術後イレウスの治療薬として,有望な治療薬である可能性を指摘するものである.本研究は,現在論文として投稿中である.
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
テーマの一つについて明確な結果が得られ,論文投稿の段階まで進んでいる.
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今後の研究の推進方策 |
同様のアプローチで,術後イレウスに奏功する可能性がある,既存薬剤を検索していく.術後せん妄モデルについても,その確立を進めて,こちらに関しても治療薬の検索を進める.現在術後せん妄モデルは確立されていない.まずは脳血管関門の障害が起きる系を確立させ,神経炎症が起きるような系を確立していく.
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