| 研究課題/領域番号 |
22K08799
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
種村 匡弘 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (30379250)
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| 研究分担者 |
三善 英知 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20322183)
小林 省吾 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (30452436)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 膵癌 / 腹腔内遊離癌細胞 / リキッドバイオプシー / ゲノム解析 / 人工知能 / バイオマーカー / 微小循環癌細胞 / テロメスキャン / シングルセル解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
切除可能(Resectable:R)-、切除可能境界(Borderline Resectable:BR)-および切除不能(Unresectable:UR)-膵癌患者を対象に抗癌剤、放射線療法など実臨床の治療過程での癌選択圧に暴露された癌切除標本内の癌細胞、腫瘍内非癌細胞のシングルセル解析を行うとともに、AI駆動liquid biopsyを応用し治療中リアルタイムにCTC, PTCを検出・モニタリングし包括的ゲノム解析を行い「がんの不均一性」「ゲノム進化」を重点的に探索し、癌微小環境理解を加味した個別化医療の確立をめざす。
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| 研究実績の概要 |
【背景】膵癌(PK)外科治療における腹腔洗浄細胞診(CY)陽性症例は2022年の最新版本邦膵癌診療ガイドラインではCY陽性膵癌に対し膵切除先行は推奨されないと記載された。しかし通常型CY検査では腹腔浮遊癌細胞(PTC)のviabilityが加味されず腹膜再発を正確に予測できない。【目的】ウイルス製剤TelomeScanを応用しPTCを蛍光可視化、viabilityを加味したhigh-quality CYの診断能を評価した。【方法】PK53例を対象とし開腹時にパパニコロウ、MOC-31染色を基軸としたconventional CY(conv-CY)と同時にCEA, CA19-9, EpCAM免染を付加したTelomeScan CY(Telo-CY)を実施し予後、腹膜再発との関連を解析した。【結果】男：女＝30：23、計53例、年齢中央値72歳(53~87)、全例肉眼的播種は認めず根治切除できた。CY判定では6例でconv-CY(+)、12例でTelo-CY(+)と診断した。CY組み合わせではconv-CY(+)/Telo-CY(+):2例、conv-CY(+)/Telo-CY(-):3例、conv-CY class III/Telo-CY(-):2例、conv-CY(-)/Telo-CY(+):10例、conv-CY(-)/ Telo-CY(-):36例であった。conv-CY(+)/Telo-CY(+)2例は共に術後8カ月で腹膜再発した。conv-CY(+) onlyおよびclassIII/ Telo-CY(-)5例では全例腹膜再発はなかった。Telo-CY(+) onlyの10例では6例(60%)に腹膜再発した。conv-CY(-)/ Telo-CY(-)36例では3例(8.7%)のみ腹膜再発しTelo-CYが腹膜再発に高い感度を示した。【結語】high-quality Telo-CYは腹膜再発の予測ツールとして有用であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和4年度の研究では、膵癌予後を予測するバイオマーカーとして注目されている血中微小循環癌細胞（CTCs）を検出・可視化する検査法を確立できた。すなわち、新しいリキッドバイオプシー技術であるテロメスキャン（OBP-401）を用いて血中に浮遊循環している生きた癌細胞を特異的に検出する方法を確立できた。さらに、これまでは癌細胞の検出を目視法で行っていたがCYBO社との共同研究で開発したAI: TCAS-1を用いて染色した細胞をスクリーニングし、生きたCTCsを特異的に検出する方法を樹立することができ大幅に細胞検出の作業効率がアップした。
令和5年度では、このリキッドバイオプシー技術を応用し腹腔内遊離癌細胞を術中腹腔内洗浄細胞診に応用することで生きた腹腔内遊離癌細胞（PTCs）を検出し、従来の腹腔内洗浄細胞診との癌細胞診断能、腹膜再発予測の確実性を比較した。結果として、テロメスキャン応用腹腔洗浄細胞診が腹膜再発予測、予後における有用なバイオマーカーであることを示唆できた。
また、α-gal-GDを応用した糖鎖医薬の創製については、抗膵癌細胞抗体の誘導効率向上を狙いα-gal-GDをリポゾームに包埋した糖鎖改変リポゾームワクチンの合成に注力した。現在、α-gal-GD-MUC1を直接結合させた糖鎖改変ワクチンマテリアルをリポゾームに結合させる作業に入っている。このワクチンマテリアルを用いて抗MUC1抗体誘導の有無を確認していく。
上記のように、研究計画に沿って概ね順調に進捗していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
AI駆動リキッドバイオプシー技術の構築については、サイボ社との共同研究で開発したT-CAS1細胞検出ソフトを応用して、より高速に、より正確にテロメスキャンで蛍光発色させた微小循環癌細胞および腹腔内遊離癌細胞を検出できるよう、より多くの癌細胞画像情報をAIに取り込み細胞自動検出システムを構築していく。この検査法構築にはやはり血中および腹腔内の癌細胞を効率的に濃縮し、テロメスキャンで感染、癌細胞のみを蛍光染色させる必要があり細胞処理法の改良も進めていく。最終目標は一般臨床応用できる技術に進展することを目指す。
また、2022年度でヒトに認識されやすいα-gal-GDをα-gal-GD10-N40に決定できた。このα-gal-GDとMUC1 peptideさらに膵癌分子標的薬に結合させ、膵癌細胞を特異的にターゲティングできるα-gal-GD-MUC1ワクチンマテリアルおよびα-gal-GD-分子標的薬複合体を合成し、その抗癌効果を探求する。また、抗膵癌抗体誘導効果を上げるべくα-gal-GD-MUC1をリポソームに包埋した糖鎖改変リポソームワクチンの合成にも注力していく。また、より強力な抗腫瘍免疫を誘導すべくT cell epitopesも追加結合させ、腫瘍特異的CD8 CTLの誘導も可能であるか探求していく。 今後の動物実験実施場所として阪大保健学科動物実験施設に必要なa1,3 GT KO miceをSPF化し導入することで実験効率を上げていく。
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