肝内胆管癌多層オミックス解析と機械学習によるリポジショニング薬の同定

• 研究課題/領域番号: 22K08826
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 高橋 純一 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (60869569)
• 研究分担者: 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 岩田 通夫 九州工業大学, 大学院情報工学研究院, 准教授 (60746642)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 肝内胆管癌 / BAP1変異 / 腫瘍内不均一性 / ドラッグ・リポジショニング / 細胞周期制御 / ロットレリン / リポジショニング創薬 / 多層オミックス解析 / 個別化医療 / AI(機械学習)創薬 / ドラッグリポジショニング / BAP1 / オミックス解析 / 代謝産物 / BCAA / mTOR / BCAT1/BCAT2 / 分子鎖アミノ酸（BCAA）活性 / リポジショニング・ドラッグ

研究開始時の研究の概要

肝内胆管癌は切除以外の抜本的な治療法が少なく、悪性度が高く、肝内胆管癌に高い抗腫瘍効果を示す薬剤が求められている。本研究では肝内胆管癌において症例間だけでなく腫瘍内にも普遍的に存在するドライバー遺伝子を多層オミックス解析（ゲノム/転写産物/タンパク/代謝産物）にて同定し、分子標的薬剤を同定する。我々の所有する肝内胆管癌原発巣マルチサンプリングデータと研究協力者である九州工業大学 山西芳裕教授の所有する1000種類にも及ぶリポジショニング薬の癌株化細胞への投薬に伴う発現プロファイルデータを機械学習のアプローチにて比較検討し、最も高い抗腫瘍効果を示す化合物を同定し、作用機序を明らかとする。

研究成果の概要

複数症例に共通するドライバー変異として腫瘍抑制遺伝子BAP1に着目し、BAP1変異症例の遺伝子発現プロファイルに基づきロットレリンを候補化合物として同定した。BAP1ノックダウンを施したICC細胞株にロットレリンを投与したところ、FOXK1のmRNA発現が抑制された。ロットレリン投与により代謝、細胞周期、増殖能に関わる遺伝子の発現が変化した。細胞周期アッセイでは、ロットレリンは細胞周期進行を抑制し、BAP1ノックダウンは促進した。RNAシークエンス解析により、ロットレリンは細胞周期関連遺伝子およびSLCトランスポーター関連遺伝子の発現を変化させることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、極めて予後不良な肝内胆管癌において、腫瘍抑制遺伝子BAP1変異に着目し、その分子病態を多層的に解析するとともに、ドラッグ・リポジショニングによりロットレリンを有望な治療薬候補として同定した。BAP1変異による細胞周期異常の分子機構を明らかにし、治療標的としての妥当性を実証した点は、肝内胆管癌の個別化医療に資する重要な学術的成果である。加えて、既存薬の再活用は新薬開発の時間とコストを大幅に削減し、難治がん治療の選択肢を広げ、医療経済にも貢献する社会的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] <i>SHARPIN</i> is a novel gene of colorectal cancer that promotes tumor growth potentially via inhibition of p53 expression (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakano Yusuke、Masuda Takaaki、Sakamoto Takeharu、Tanaka Noritaka、Tobo Taro、Hashimoto Masahiro、Tatsumi Takanari、Saito Hideyuki、Takahashi Junichi、Koike Kensuke、Abe Tadashi、Ando Yuki、Ozato Yuki、Hosoda Kiyotaka、Hirose Kosuke...Mimori Koshi
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 65 号: 6 ページ: 113-113
  • DOI: 10.3892/ijo.2024.5701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor suppressive role of the epigenetic master regulator BRD3 in colorectal cancer. (2024)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Masuda T, Nakano Y, Tobo T, Saito H, Koike K, Takahashi J, Abe T, Ando Y, Ozato Y, Hosoda K, Higuchi S, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Hata T, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - 号: 6 ページ: 7538-7548
  • DOI: 10.1111/cas.16129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transducin Beta-Like 2 is a Potential Driver Gene that Adapts to Endoplasmic Reticulum Stress to Promote Tumor Growth of Lung Adenocarcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosai K, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Ono Y, Ando Y, Takahashi J, Haratake N, Kohno M, Takenaka T, Yoshizumi T, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 30(12) 号: 12 ページ: 7538-7548
  • DOI: 10.1245/s10434-023-13864-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful multidisciplinary treatment with complete response to atezolizumab plus bevacizumab in a 90-year-old patient with hepatocellular carcinoma recurrence. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosoda K, Toshima T, Takahashi J, Yonemura Y, Hisamatsu Y, Hirose K, Masuda T, Motomura Y, Abe T, Ando Y, Dairaku K, Nakano Y, Hashimoto M, Hiraki Y, Soejima Y, Yoshizumi T, Mimori K.
  • 雑誌名: Int Cancer Conf J. 巻: 12(4) 号: 4 ページ: 274-278
  • DOI: 10.1007/s13691-023-00618-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convergent genomic diversity and novel BCAA metabolism in intrahepatic cholangiocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa A, Osawa T,Noda M,Kobayashi Y, Aki S,Nakano Y,Saito T,Shimizu D,Komatsu H,Sugaya M,Takahashi J,...Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: - 号: 12 ページ: 22068-22068
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02256-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the Minimum Combination of Serum microRNAs to Predict the Recurrence of Colorectal Cancer Cases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Fukunaga M, Takahashi J, Shimizu D, Masuda T, Mizushima T, Yamada K, Mori M, Eguchi H, Doki Y, Ochiya T, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 30(1) 号: 1 ページ: 233-243
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12355-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 100(2) 号: 2 ページ: 101-113
  • DOI: 10.1159/000520582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 24 網羅的ハブ遺伝子解析に基づく肝細胞癌におけるハブ遺伝子MFSD10発現の臨床的意義(会議録) (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 純一(九州大学病院別府病院 外科), 増田 隆明, 橋本 雅弘, 中野 祐輔, 大楽 勝司, 阿部 正, 斉藤 秀幸, 大里 祐樹, 安東 由貴, 中野 貴文, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 吉住 朋晴, 三森 功士
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集
• [学会発表] 肝内胆管癌における新規ドライバー遺伝子NTSR1の同定とその臨床的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田 博喜(中津市立中津市民病院 外科), 北川 彰洋, 高橋 純一, 梅田 健二, 江頭 明典, 折田 博之, 増田 隆明, 三森 功士
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集