| 研究課題/領域番号 |
22K08843
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
目片 英治 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (80314152)
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| 研究分担者 |
村田 聡 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (90239525)
谷 眞至 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60236677)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 癌免疫細胞療法 / 免疫寛容 / CTL / OX40 / 免疫チェックポイント阻害薬 / LAP吸着カラム / mB7-DC-Fc |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞免疫治療で移入する癌抗原特異的CTLが、担癌生体内での免疫トレランスに打ち勝ち、抗腫瘍機能を維持可能な複合的がん免疫細胞療法を開発する。具体的には、抗OX40抗体がもつCTLへの機能増強作用と制御性T細胞への機能抑制作用、mB7-DC-FcのもつCTL機能増強作用、LAP吸着カラムによるTGF-β産生免疫抑制性細胞の除去作用、さらには、免疫チェックポイント阻害剤によるCTLの活性化維持作用を利用して、細胞移入した癌抗原特異的CTLが、癌免疫逃避を克服し、抗腫瘍機能を維持する事を、がん抗原特異的な免疫寛容マウスモデルを用いて検証し、さらにはヒト大腸癌抗原特異的CTL細胞の樹立へと展開する。
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| 研究実績の概要 |
細胞免疫治療で移入する癌抗原特異的CTLが、担癌生体内での免疫トレランスに打ち勝ち、抗腫瘍機能を維持可能な複合的がん免疫細胞療法を開発する。具体的には、抗OX40抗体がもつCTLへの機能増強作用と制御性T細胞への機能抑制作用、mB7-DC-FcのもつCTL機能増強作用、LAP吸着カラムによるTGF-β産生免疫抑制性細胞の除去作用、さらには、免疫チェックポイント阻害剤によるCTLの活性化維持作用を利用して、細胞移入した癌抗原特異的CTLが、癌免疫逃避を克服し、抗腫瘍機能を維持する事を、がん抗原特異的な免疫寛容マウスモデルを用いて検証し、さらにはヒト大腸癌抗原特異的CTL細胞の樹立へと展開するための研究を開始した。
〈癌抗原特異的CTLの樹立と移入された担癌生体内での機能維持〉
非免疫寛容マウスモデル（FVB/N）にて、LAP吸着カラムを用い免疫抑制性細胞を吸着除去した環境下で、癌抗原ペプチドを抗原提示する抗原提示細胞と、T細胞エフェクター機能増強のための１）抗OX40抗体 ２）mutant-B7-DC-Fc癒合タンパク、免疫チェックポイント阻害剤である ３）抗PD-1抗体 ４）抗CTLA-4抗体をそれぞれ共培養して癌特異的CTLを誘導し、レシピエント担癌（非免疫寛容）マウスに細胞移入して、抗腫瘍免疫効果を観察した。さらに、移入前のCTL (CD8＋T細胞) をCSFEで標識し、１）２）３）４）の各種免疫作用物質介入の有無により、移入後の担癌レシピエント内でのCD8＋T細胞分裂回数を比較しているところである。
HER2特異的な免疫トレランスマウスを用いて、上記免疫作用物質で誘導したHER2特異的CTLが、免疫トレランス状態の担癌生体内で、HER2特異的抗腫瘍免疫効果を示すことを調べる実験も本年度から開始した
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定していた、癌抗原特異的CTLの樹立と移入された担癌生体内での機能維持の実験に着手できた。
非免疫寛容マウスモデル（FVB/N）は順調に繁殖飼育できた。LAP吸着カラムにより脾細胞から免疫抑制性細胞を吸着除去できた。癌抗原ペプチドを抗原提示する抗原提示細胞と、T細胞エフェクター機能増強のための１）抗OX40抗体 ２）mutant-B7-DC-Fc癒合タンパク、免疫チェックポイント阻害剤である ３）抗PD-1抗体 ４）抗CTLA-4抗体をそれぞれ共培養して癌特異的CTLを誘導をIFN-γ分泌細胞内染色で確かめる事ができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、非免疫寛容マウスモデルにて、経時的に担癌生体内でのCTLの機能維持状態を、細胞内IFN-γ染色(ICS)で観察し、最も優れたCTLの樹立方法を選定する。
さらに、免疫寛容マウスモデル（HER2/neu transgenic mouse：HER2特異的な免疫トレランスマウスモデル）を用いて、上記免疫作用物質で誘導したHER2特異的CTLが、HER2に対する免疫トレランス状態の担癌生体内で、HER2特異的抗腫瘍免疫効果を示すことを詳細に調べていく予定である。
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