CMS 2/3 大腸癌に対する代謝関連蛋白阻害剤を用いた新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22K08851
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 澤山 浩 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (40594875)
• 研究分担者: 宮本 裕士 熊本大学, 病院, 講師 (80551259)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 大腸癌 / CMS分類 / 新規治療薬 / 薬剤感受性 / CMS / Precision medicine / 糖代謝阻害剤 / GLUT1

研究開始時の研究の概要

大腸癌のConsensus molecular subtype (CMS) に基づくと、MYC遺伝子を伴うCMS2、代謝経路改変を特徴とするCMS3は、糖代謝阻害剤の治療対象となり得る。本研究では、大腸癌に対するPrecision medicineとして、CMS2/3に対する糖代謝阻害剤を用いた抗腫瘍効果メカニズムの解明、In vivoでの代謝阻害剤を用いた抗腫瘍効果、臨床検体におけるCMS2/3の代謝活性と生命予後の関係を評価する。本研究の目的は、大腸癌CMS2/3における代謝経路に関する新規バイオマーカーの同定と糖代謝阻害剤を用いた新規治療法の開発である。

研究実績の概要

本研究の目的は、大腸癌CMS分類に基づいた新規バイオマーカーの同定と糖代謝阻害剤を用いた新規治療薬の開発である。PCRおよび免疫染色を用いたCMS分類において、CMS1とCMS2-3の識別における主要因子であるMSIの測定を、DNA sequencer ABI PRISM 3130xl Genetic Analyzerを用いてBAT25、BAT26プライマーを用いて行った。原発巣切除を行った大腸癌256例において、MSI high 30例（12%）、MSS/MSI low 266 (88%)であった。MSI highは、CD 3陽性細胞が多い傾向（p=0.059）を認め、CD 8陽性細胞は有意に発現が上昇していた(ｐ＝0.019)。細胞障害性抗癌剤に耐性を示すことが多いCMS1大腸癌の特徴であるMSI highの頻度、MSI high大腸癌における、腫瘍関連リンパ球の発現の関係、および再発予後との関係が明らかにした。
免疫チェックポイント阻害剤（ICI)の薬剤感受性因子の同定は重要な課題であり、同研究に付随し、CMS1に相当するMSI high症例に対して、ICIである、IpilimumabとNivolumabを用いて治療を行い、肝転移巣が病理学的CRを得られた症例の免疫染色を行った。CD8、HLA class I、HLA-DR、PD-L1、PD-L2、CK5/6、p40、p63の免疫染色を行ったところ、原発巣、肝転移巣にPD-L1の発現を認めたが、肝転移病巣にのみHLA-DR、CK5/6、p40、p63の発現を認めた。CK5/6、p40、p63の発現は、いずれも扁平上皮癌と関係すると報告されている。上記研究において、ICIが著効した症例の蛋白発現の変化を示した。ICIは扁平上皮癌に強い治療効果を示すことが多く、同因子が薬剤感受性と関係する可能性を示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CMS1に相当するMSI high症例において、免疫チェックポイント阻害剤が著効した症例において、CD8、HLA class I、HLA-DR、PD-L1、PD-L2、CK5/6、p40、p63の免疫染色を行い、CK5/6、p40、p63の発現上昇を確認した。同結果は、薬剤感受性の重要な因子の同定につながる新しい知見である。本研究結果は、学会発表を行うとともに、論文発表を行った。研究は概ね順調に進んでいると考える。

今後の研究の推進方策

大腸癌における新規治療薬の開発および薬剤感受性の評価のために、研究計画書に沿って研究を進める。CMS3において、RAS遺伝子変異に伴う代謝経路改変が癌の増殖に関係すると報告されている。代謝経路改変と鉄代謝、腸内細菌との関係、および代謝阻害剤を用いた腫瘍抑制効果に関して、研究を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Complete pathologic response after laparoscopic hepatectomy following treatment with nivolumab and ipilimumab for anticancer drug-resistant MSI-high colon cancer liver metastasis consisting of poorly differentiated adenocarcinoma with squamous differentiation: A case report. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Sawayama H, Komohara Y, Hisano Y, Nakamura H, Ohuchi M, Ogawa K, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 57-64
  • DOI: 10.1007/s12328-023-01855-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intratumour Fusobacterium nucleatum and immune response to oesophageal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosumi Keisuke、Baba Yoshifumi、Yamamura Kensuke、Nomoto Daichi、Okadome Kazuo、Yagi Taisuke、Toihata Tasuku、Kiyozumi Yuki、Harada Kazuto、Eto Kojiro、Sawayama Hiroshi、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Watanabe Masayuki、Baba Hideo
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 128 号: 6 ページ: 1155-1165
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02112-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolonged door-to-antibiotics time is associated with high hospital mortality in patients with perforated colorectal peritonitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Shiraishi Y, Karashima R, Nitta H, Masuda T, Matsumoto K, Sawayama H, Miyamoto Y, Baba H, Takamori H.
  • 雑誌名: Langenbecks Arch Surg. 巻: 408(1) 号: 1 ページ: 220-220
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02966-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The 5-factor modified frailty index is a novel predictive marker of death from other diseases after curative gastrectomy for gastric cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Eto K, Yoshida N, Iwatsuki M, Iwagami S, Ogawa K, Sawayama H, Baba Y, Miyamoto Y, Baba H.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 23(10) 号: 10 ページ: 750-756
  • DOI: 10.1111/ggi.14648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship between the severity of emphysematous change in the lung and morbidity after esophagectomy for esophageal cancer: A retrospective study on a novel strategy for risk prediction (2023)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Tomo、Yoshida Naoya、Shiraishi Shinya、Hara Yoshihiro、Matsumoto Chihiro、Toihata Tasuku、Kosumi Keisuke、Harada Kazuto、Eto Kojiro、Ogawa Katsuhiro、Sawayama Hiroshi、Iwatsuki Masaaki、Baba Yoshifumi、Miyamoto Yuji、Baba Hideo
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 15 号: 1 ページ: 15-22
  • DOI: 10.1111/1759-7714.15146
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathologic complete response after laparoscopic surgery following treatment with nivolumab and ipilimumab for anticancer drug-resistant MSI-high descending colon cancer: a case report and literature review (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H, Miyamoto Y, Ogawa K, Ohuchi M, Hisano Y, Kato M, Tubakihara H, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Case Rep . 巻: 27;8(1) 号: 1 ページ: 223-223
  • DOI: 10.1186/s40792-022-01580-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron accelerates Fusobacterium nucleatum-induced CCL8 expression in macrophages and is associated with colorectal cancer progression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamane T, Kanamori Y, Sawayama H, Yano H, Nita A, Ohta Y, Hinokuma H, Maeda A, Iwai A, Matsumoto T, Shimoda M, Niimura M, Usuki S, Yasuda-Yoshihara N, Niwa M, Baba Y, Ishimoto T, Komohara Y, Sawa T, Hirayama T, Baba H, Moroishi T.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 7(21) 号: 21 ページ: 156802-156802
  • DOI: 10.1172/jci.insight.156802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preoperative skeletal muscle status is associated with tumor‐infiltrating lymphocytes and prognosis in patients with colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Daitoku Nobuya、Miyamoto Yuji、Hiyoshi Yukiharu、Tokunaga Ryuma、Sakamoto Yuki、Sawayama Hiroshi、Ishimoto Takatsugu、Baba Yoshifumi、Yoshida Naoya、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: － 号: 5 ページ: 658-666
  • DOI: 10.1002/ags3.12570
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of familial adenomatous polyposis with protein-losing enteropathy treated by laparoscopic total colorectal resection: A literature review. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tubakihara H, Sawayama H, Komohara Y, Miyamoto Y, Ogawa K, Ohuchi M, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Asian J Endosc Surg. 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 77-81
  • DOI: 10.1111/ases.13099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Significance of Systemic Inflammation Indices by KRAS Status in Patients with Metastatic Colorectal Cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Akiyama T, Kato R, Sawayama H, Ogawa K, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Dis Colon Rectum. 巻: － 号: 8 ページ: e809-e817
  • DOI: 10.1097/dcr.0000000000002392
  • 査読あり
• [学会発表] 進行胃癌症例に対して Nivolumab SOX 療法後に手術を施行した２症例の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩 蔵重 淳二 甲斐田 剛圭 久野 祐樹 下川 恭弘 島田 信也 木村 正美
  • 学会等名: 第96回 日本胃癌学会総会
• [学会発表] 抗癌剤耐性局所進行再発MSI high大腸癌に対し2剤併用免疫チェックポイント阻害剤投与後に根治手術を施行し病理学的完全奏功が得られた2例の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩 宮本 裕士 小川 克大 江藤 弘次郎 原田 和人 岩槻 政晃 馬場 祥史 岩上 史朗 吉田 直矢 馬場 秀夫
  • 学会等名: 第54回 制癌剤適応研究会