研究課題
基盤研究(C)
大腸癌のConsensus molecular subtype (CMS) に基づくと、MYC遺伝子を伴うCMS2、代謝経路改変を特徴とするCMS3は、糖代謝阻害剤の治療対象となり得る。本研究では、大腸癌に対するPrecision medicineとして、CMS2/3に対する糖代謝阻害剤を用いた抗腫瘍効果メカニズムの解明、In vivoでの代謝阻害剤を用いた抗腫瘍効果、臨床検体におけるCMS2/3の代謝活性と生命予後の関係を評価する。本研究の目的は、大腸癌CMS2/3における代謝経路に関する新規バイオマーカーの同定と糖代謝阻害剤を用いた新規治療法の開発である。
本研究の目的は、CMS分類に基づいた新規バイオマーカーの同定と糖代謝阻害剤を用いた新規治療薬の開発である。PCRおよび免疫染色を用いたCMS分類において、CMS1とCMS2-4の識別が最初のステップである。CMS1とCMS2-3の識別における主要因子であるMSIの測定を、DNA sequencer ABI PRISM 3130xl Genetic Analyzerを用いてBAT25、BAT26プライマーを用いて行った。原発巣切除を行った大腸癌256例において、MSI high 30例（12%）、MSS/MSI low 266 (88%)であった。組織型は、Grade 1-2が221例（86％）、Grade 3が35例（14%）であった。MSI highは、右側大腸癌(p=0.028)、組織型Grade 3（p=0.009）に多かった。脈管侵襲に関して、リンパ管侵襲陽性107例（42%）、静脈侵襲137例（54%）であった。薬剤感受性の主要な因子として腫瘍免疫を検索するために、腫瘍におけるCD 3＋、CD8＋、CD4＋、FOXP3 Tリンパ球を測定した。MSI highは、CD 3陽性細胞が多い傾向（p=0.059）を認め、CD 8陽性細胞は有意に発現が上昇していた(ｐ＝0.019)。本検討において、再発症例を47例に認めたが、CD3＋とCD8＋ Tリンパ球の発現が、単変量、多変量解析において再発予後に関係した。細胞障害性抗癌剤に耐性を示すことが多いCMS1大腸癌の特徴であるMSI highの頻度、MSI high大腸癌における、腫瘍関連リンパ球の発現の関係、および再発予後との関係が明らかになった。
2: おおむね順調に進展している
CMS分類を行う上での最初のステップであるCMS1とCMS2-4の分類において主要な因子であるMSI測定を行い、薬剤開発において重要な因子となる腫瘍微小環境の評価を行った。本研究結果は、学会発表を行うとともに、論文発表も進めている。研究は概ね順調に進んでいると考える。
大腸癌における新規治療薬の開発および薬剤感受性の評価のために、研究計画書に沿って研究を進める。近年、直腸癌における術前治療としてのPD1阻害剤の良好な治療成績が報告された。治療効果のみならず医療経済面からも、免疫チェックポイント阻害剤の効果予測因子が早急の課題である。我々は、研究計画に基づいて研究を進める中で、付随してCMS1に相当するMSI high症例における薬剤感受性に関連した因子を検索するために、免疫関連蛋白に関し免疫組織学的検討を追加で行うこととした。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (1件)
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