| 研究課題/領域番号 |
22K08859
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
安本 和生 金沢医科大学, 医学部, 教授 (90262592)
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| 研究分担者 |
石垣 靖人 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (20232275)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 胃癌 / スキルス胃癌 / HGF / 増殖シグナル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胃癌診療の中で、悪性腹水を伴う癌性腹膜炎は予後を最も左右するが、その成因は不明であり今なお効果的な治療法がない。我々は初めて、癌間質誘導性HGFによるMETシグナル活性化を介した細胞増殖賦活作用は本病態を高頻度に発症するスキルス胃癌細胞特異的に認められ、悪性腹水を伴う癌性腹膜炎形成と密接に関係することを明らかにした。一方、siRNAによるMET遺伝子発現抑制もまたスキルス胃癌細胞に強力な増殖誘導をもたらしうることを見出した。HGF刺激ならびにMETノックダウン誘導性増殖生存活性化シグナルカスケードの解明から、本病態を高頻度に発症するスキルス胃癌に対する革新的胃癌標的治療法開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
当該年度においては、スキルス胃癌細胞がHGF刺激下特異的に増殖活性が誘導される機構について、プロテオーム解析ならびに遺伝子発現アレイを用い標的となる分子マーカー候補の探索を開始した。増殖生存シグナルの活性化標的として、多くの遺伝子増幅変異等を含めた異常について検討したが有意な標的分子は指摘しえなかった。従来報告のある２大活性化経路であるPI3K-Akt経路ならびにMAPK-ERK経路の活性化を中心にHGF刺激下シグナル活性化が起こっていることが判明した。これら２大経路をどのような比率で活性化するかについて、シグナル活性化比率を各種細胞内経路シグナル分子に対する阻害薬を用いて検証したところ、HGF刺激下ではMAPK-ERK経路のシグナル活性化が中心で8割を占め、PI3K-Akt経路が残りの2割を利用し配分はことなるものの両経路を利用して活性化をはかることが判明した。
以上の検討結果から、現在BRAF遺伝子変異に対して実施臨床で保険収載されているシグナル分子阻害薬のひとつ、MEK阻害薬ならびにPI3K-Akt経路の阻害作用を持つmTOR阻害薬を併用することにより、HGF刺激誘導性増殖活性化が強力に抑制できることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
HGF誘導性特異的増殖活性化シグナル経路の同定を試み、活性化経路の同定や活性化シグナルの分布状況を明らかに出来たことにより、それら2大シグナル経路の効果的な阻害方法を確立できたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
遺伝子変異に依存しない、がん性腹膜炎形成癌微小環境が特異的に存在していることの意義を腹水産生動物モデルを使い検証していく。さらに、スキルス胃癌がん性腹膜炎形成能とMET増幅胃癌細胞との関連性についても以前より指摘があるため、MET増幅胃癌細胞のin vivo selectionにより作製された腹水産生性クローンを入手しており、当科保有のMET増幅胃癌細胞株（播種形成能を有するが腹水形成能なし）と比較検討し、MET増幅のない腹水産生株とも比較検討して、真に腹水形成に必要な新規分子機構を明らかにする。その上で、腹水合併癌性腹膜炎発症進展への予防法や進展制御法を可能にする標的分子同定からその制御を可能とする治療薬（法）を確立する。
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