| 研究課題/領域番号 |
22K08877
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
|---|
研究代表者 |
小松 周平 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (40578978)
|
|---|
| 研究分担者 |
大辻 英吾 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20244600)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
|
|---|
| キーワード | microRNA / リキッドバイオプシー / 免疫チェックポイント阻害剤 / エキソソーム / バイオマーカー / 抗癌核酸治療 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
miRNAは細胞間の情報伝達のため、特殊な蛋白やベジクルに守られ血中で安定した状態で存在している。われわれは、この分野でこれまで抗がん剤耐性や感受性の予測可能な血中miRNAバイオマーカーの同定が可能であった。免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1抗体の治療効果を鋭敏に予測する血中miRNAバイオマーカーが同定可能と考えている。さらに、血中で濃度低下しているPD-1/PD-L1を標的にする癌抑制型miRNA候補を診断に用いたり、血中濃度を回復させ維持したりすることで、新たな抗腫瘍効果、免疫チェックポイント阻害を目的とした、新たな抗がん核酸療法の実現が可能と考えている。
|
| 研究実績の概要 |
食道扁平上皮癌は集学的治療の進歩にもかかわらず、依然予後不良な疾患である。近年、がん免疫療法の一つである、PD-1/PD-L1やCTLA-4等の免疫チェックポイント分子を標的とした薬剤の効果が多くの癌種で証明され、食道癌でも有効性が明らかになっている。しかし、有効性を鋭敏に予測するバイオマーカーは未だ存在しない。今回、これまでの研究手法を基盤に、抗PD-1抗体の治療効果を鋭敏に予測する血中miRNAバイオマーカーを同定する。また、新たな抗がん核酸療法として、体液を介した強力な抗腫瘍効果の実現を可能とする、分泌型癌抑制型miRNAを用いたPD-1/PD-L1を標的とする免疫チェックポイント分子阻害薬の開発を目指す。抗PD-1抗体（Nivolumab）の治療効果予測バイオマーカー探索として、腫瘍の免疫応答を抑制する膜貫通タンパクであるPD-L1 をターゲットとする候補miRNAが、癌患者血中で濃度低下している場合、PD-L1発現亢進し腫瘍免疫応答が抑制されている可能性があると仮説をたてた。先ず、TargetScan、 miRTarBase、 miRDBを用いて、PD-L1をターゲットとするmiRNAを網羅的に選出した。次に、候補miRNA群で、がん患者血中での濃度低下と抗PD-1抗体（Nivolumab）の効果が相関する候補miRNAの選出をすすめている。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
PD-L1発現亢進し腫瘍免疫応答が抑制されている可能性があると仮説をたて、TargetScan、 miRTarBase、 miRDB等を用いて、PD-L1をターゲットとするmiRNAを網羅的網羅的に選出した。選出した候補miR-A、B、C、Xに対してTest-scale解析で食道癌、胃癌患者、健常人での血中濃度を調べたところ、miR-Xの血中濃度が有意に低下していることが明らかとなった。現在validation解析中である。また、miR-XをPD-L1高発現株に導入するとPD-L１蛋白発現は抑制された。In vitro解析をすすめている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
臨床検体を用いてmiR-Xの血中濃度低下と臨床病理学的因子との関連を明らかにする。また、抗PD-1抗体の治療効との関連を明らかにする。miR-Xは分泌型miRであり、体液を介した強力な抗腫瘍効果の実現を可能とする、PD-1/PD-L1を標的とする免疫チェックポイント分子阻害薬の開発の実験をすすめる。
|
