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変異KITの細胞内局在異常の阻害による新しいGIST治療法の基盤的開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K08883
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分55020:消化器外科学関連
研究機関国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

研究代表者

西田 俊朗  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 客員研究員 (40263264)

研究分担者 小幡 裕希  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
高橋 剛  大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50452389)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードGIST / 消化管間質細胞腫 / KIT / 家族性腫瘍 / PKD2 / 遺伝子変異 / PKD2) / 細胞内局在 / タンパク輸送 / ゴルジ
研究開始時の研究の概要

本研究では以下の研究を予定している。
1.臨床検体を用いGISTで変異KITがトランスゴルジ周辺でリン酸化し、リン酸化PKD2やPI3KB、AP1、GGA1との共存を明らかにする。
2.細胞培養とxenograft modelでPKD2阻害剤がGISTの増殖を阻害することを示す。
3.家族性GIST患者と変異KITのKnock-in mice検体を用い、発生学的にPKD2リン酸化と変異KITのトランスゴルジ局在化時期と腫瘍化の関係を明らかにする。
4.骨髄腫での変異FGFR3や肝癌の変異MET等のトランスゴルジに局在する変異キナーゼの異常局在に関係する分子を免沈やプロテオーム解析で明らかにする。

研究実績の概要

昨年度GIST細胞のKITのゴルジ停留にProtein Kinase D2(PKD2)とその下流キナーゼの活性化が必要なことを明らかにした。本年度はKIT阻害剤イマチニブ (GIST治療薬) 耐性GISTについて、GIST細胞株とモデルマウスを用い検討した。
イマチニブ耐性KIT変異を有するGIST細胞株 (GIST-R9, GIST430) でも、感受性株と同様に、PKD2阻害により変異KITのゴルジ領域停滞が阻害され、細胞増殖シグナルが抑えられた。PKD2阻害でゴルジを離れた耐性型KITは、リソソームに移動して分解さた。この結果は、PKD2阻害剤がイマチニブ耐性GISTに対しても治療効果を持つ可能性を示唆する。
初発GIST 83例の臨床症例を対象に、抗KITと抗PKD2抗体を用い、KITとPKD2の発現と両者の細胞内局在を評価し、臨床病理学的因子や予後との関連性を検討した。PKD2高発現群は43例、PKD2低発現群は40例で、KIT遺伝子変異の有無とPKD2発現が関連した。その他の臨床病理学的背景因子(年齢・性別・原発部位・核分裂像数)や予後とは関連を認めなかった。
イマチニブ耐性型KIT変異をgermlineに持つノックインマウスと家族性GISTの臨床検体(共にパラフィンと凍結)を用い発現解析計画しており、本年度は、そのための予備検討をおこなった。ノックインマウスで盲腸に形成されたGIST様腫瘍の凍結切片の免疫蛍光染色を行った。KITもリン酸化KITもGM130 (ゴルジマーカー, ゴルジマーカー) と近い位置に検出され、ヒトGIST細胞株と一致した結果を得た。次年度に、これに加えヒトのsporadic GIST、家族性GISTを含め、PKD2とKITのゴルジ局在およびそのリン酸化を確認し、変異KITが消化管にのみ腫瘍化を起こす要因を検討する

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前年度までの結果に加え、イマチニブ耐性GISTにおける実験結果と臨床データを追加することができた。KITのゴルジ停留へのPKD2の関与については、KITのイマチニブへの感受性に左右されないことを明らかにした。また、細胞株のみではなくノックインマウスでの検討ができるようになり、ヒトのGISTの臨床検体(パラフィンブロックと凍結検体)での検討のセットアップができたことから、「概ね順調に進展している」 とした。

今後の研究の推進方策

ノックインマウス, ヒトのsporadic GISTと家族性GISTの臨床検体を用い、切片の免疫蛍光染色と生化学的解析を試みる。また、細胞株で扱えなかった、PDGFRA変異GISTやチロシンキナーゼに変異を有さないGISTについても、PKD2の発現レベルおよびリン酸化を確認し,腫瘍化にPDK2活性化がどの様に関与しているか明らかにする予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 3件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Golgi retention and oncogenic KIT signaling via PLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ activation in gastrointestinal stromal tumor cells2023

    • 著者名/発表者名
      Obata Yuuki、Kurokawa Kazuo、Tojima Takuro、Natsume Miyuki、Shiina Isamu、Takahashi Tsuyoshi、Abe Ryo、Nakano Akihiko、Nishida Toshirou
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 9 ページ: 113035-113035

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.113035

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Combination of pimitespib (TAS-116) with sunitinib is an effective therapy for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors.2023

    • 著者名/発表者名
      Teranishi R, Takahashi T, Obata Y, Nishida T, Okubo S, Kazuno H, Saito Y, Serada S, Fujimoto M, Kurokawa Y, Saito T, Yamamoto K, Yamashita K, Tanaka K, Makino T, Nakajima K, Hirota S, Naka T, Eguchi H & Doki Y
    • 雑誌名

      Int. J. Cancer

      巻: 152 号: 12 ページ: 2580-2593

    • DOI

      10.1002/ijc.34461

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Re-appraisal of the universal definition of tumor rupture among patients with high-risk gastrointestinal stromal tumors.2023

    • 著者名/発表者名
      Gotohda N, Nishida T, Sato S, Ozaka M, Nakahara Y, Komatsu Y, Kondo M, Cho H, Kurokawa Y, Kitagawa Y.
    • 雑誌名

      Ann Gastroenterol Surg

      巻: 7 号: 6 ページ: 1021-1031

    • DOI

      10.1002/ags3.12684

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Long-term outcomes of a phase II study of neoadjuvant imatinib in large gastrointestinal stromal tumors of the stomach2023

    • 著者名/発表者名
      Kong Seong-Ho、Kurokawa Yukinori、Yook Jeong-Hwan、Cho Haruhiko、Kwon Oh-Kyoung、Masuzawa Toru、Lee Kyung Hee、Matsumoto Sohei、Park Young Soo、Honda Hiroshi、Ryu Seung-Wan、Ishikawa Takashi、Kang Hye Jin、Nabeshima Kazuhito、Im Seock-Ah、Shimokawa Toshio、Kang Yoon-Koo、Hirota Seiichi、Yang Han-Kwang、Nishida Toshirou
    • 雑誌名

      Gastric Cancer

      巻: 26 号: 5 ページ: 775-787

    • DOI

      10.1007/s10120-023-01406-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Clinical importance of tumor rupture in gastrointestinal stromal tumor2023

    • 著者名/発表者名
      Nishida Toshirou、Gotouda Naoto、Takahashi Tsuyoshi、Cao Hui
    • 雑誌名

      Journal of Digestive Diseases

      巻: May20 号: 9-10 ページ: 37210619-37210619

    • DOI

      10.1111/1751-2980.13190

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Long-term Adjuvant Therapy for High-risk Gastrointestinal Stromal Tumors in the Real World.2022

    • 著者名/発表者名
      Nishida T, Sato S, Ozaka M, Nakahara Y, Komatsu Y, Kondo M, Cho H, Hirota S, Kagimura T, Kurokawa Y, Kitagawa Y; STAR ReGISTry Investigators
    • 雑誌名

      Gastric Cancer

      巻: 25 号: 5 ページ: 956-965

    • DOI

      10.1007/s10120-022-01310-z

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Real-world data on the efficacy and safety of adjuvant chemotherapy in Japanese patients with a high- risk of gastrointestinal stromal tumor recurrence2022

    • 著者名/発表者名
      Ushimaru Y, Takahashi T, Nakajima K, Teranishi R, Nishida T, Hirota S, Motoori M, Omori T, Kawabata R, Nishikawa K, Saito T, Yamashita K, Tanaka K, Makino T, Yamamoto K, Kurokawa Y, Eguchi H, Doki Y.
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol.

      巻: 27 号: 5 ページ: 921-929

    • DOI

      10.1007/s10147-022-02135-7

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficacy and safety of regorafenib in Japanese patients with advanced gastrointestinal stromal tumors.2022

    • 著者名/発表者名
      Teranishi R, Takahashi T, Nishida T, Hirota S, Kurokawa Y, Saito T, Yamamoto K, Yamashita K, Tanaka K, Makino T, Motoori M, Omori T, Nakajima K, Eguchi H, Doki Y.
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol.

      巻: 27 号: 7 ページ: 1164-1172

    • DOI

      10.1007/s10147-022-02159-z

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pimitespib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (CHAPTER-GIST-301): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial2022

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa Y.、Honma Y.、Sawaki A.、Naito Y.、Iwagami S.、Komatsu Y.、Takahashi T.、Nishida T.、Doi T.
    • 雑誌名

      Annals of Oncology

      巻: 33 号: 9 ページ: 959-967

    • DOI

      10.1016/j.annonc.2022.05.518

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Imatinib use for gastrointestinal stromal tumors among older patients in Japan and Taiwan2022

    • 著者名/発表者名
      Ichinose Y, Yang YH, Tsai HJ, Huang RY, Higashi T, Nishida T, Chen LT.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 12 号: 1 ページ: 22492-22492

    • DOI

      10.1038/s41598-022-27092-z

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Liquid Biopsy in Gastrointestinal and HBP Surgery2023

    • 著者名/発表者名
      Toshirou Nishida
    • 学会等名
      第78回日本消化器外科学会学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 消化管間質細胞腫のKITチロシンキナーゼのゴルジ停留およびシグナル発信の原因はPLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ経路の活性化である2023

    • 著者名/発表者名
      小幡裕希, 黒川量雄, 戸島拓郎, 夏目美祐希, 椎名 勇, 高橋 剛, 安部 良, 中野明彦, 西田俊朗
    • 学会等名
      第96回 日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Clinicopathological characteristics and prognosis of gastrointestinal stromal tumors in Japan: a multi-institutional analysis data.2023

    • 著者名/発表者名
      Takahashi T, Kurokawa Y, Nishida T, Hirota S, Fujita J, Tsujinaka T.
    • 学会等名
      第78回日本消化器外科学会学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Advance in Surgical Resection of GIST2022

    • 著者名/発表者名
      Toshiro Nishida
    • 学会等名
      The 2nd International Congress of Asian Oncology Society
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Surgery for coexistence of GIST and additional malignancy2022

    • 著者名/発表者名
      Toshiro Nishida
    • 学会等名
      The 18th World Congress of Endoscopic Surgery WCES 2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] GIST 診療ガイドライン2022

    • 著者名/発表者名
      廣田誠一、立石宇貴秀、中本裕士、山元英崇、櫻井信司、菊池寛利、神田達夫、黒川幸典、長晴彦、西田俊朗、澤木明、尾坂将人、小松嘉人、内藤陽一、本間義崇、高橋史朗、橋本浩伸、有働みどり、荒木美奈子、西館澄人 GIST
    • 総ページ数
      124
    • 出版者
      金原出版
    • ISBN
      9784307204460
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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