時・空間的シングルセル解析による膵がん細胞の悪性度獲得機構の解明と治療標的の同定

• 研究課題/領域番号: 22K08894
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 戸島 剛男 九州大学, 大学病院, 講師 (40608965)
• 研究分担者: 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 教授 (80363373)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵癌 / エンハンサー / シングルセル解析 / NET-CAGE法 / 腫瘍微小環境 / 全ゲノムシークエンス / NET-CAGE / GEX-ATAC / シングルセル解析 NET-CAGE

研究開始時の研究の概要

近年、消化器癌の生命予後は手術手技の改善や抗癌剤・新規分子標的薬の開発によって飛躍的に改善した。しかし、依然として膵癌は早期診断が困難な癌腫であり有効な分子標的薬もなく5年生存率が10%と著しく予後不良である。膵癌が高い悪性度を呈する理由に関していくつかの特徴がある。現時点では、切除以外の抜本的な治療法が少ない腫瘍であり、これま でのゲノム変異情報に基づいた分子標的薬の適応を凌駕する新たな視点でのアプローチが必須と考えられる。

研究成果の概要

本研究では、膵癌の悪性度獲得に関与するエンハンサー活性化機構を明らかにするため、NET-CAGE法およびscGEX-ATAC seqといった先進的手法を用いて解析を行った。膵癌組織において特異的に活性化されたエンハンサーとその支配遺伝子を同定し、膵癌細胞と間質細胞の共局在が腫瘍進展に及ぼす影響を解明した。これにより、従来のゲノム変異情報に依存しない新たな治療標的の可能性が示唆され、膵癌に対する分子標的治療の開発に資する重要な知見が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、これまで十分に解析されてこなかった膵癌のエンハンサー活性化機構に焦点を当て、膵癌細胞と間質細胞の相互作用による悪性度獲得の分子基盤を初めて明らかにした点で学術的意義が高い。特に、非コード領域におけるエンハンサーとその支配遺伝子の同定は、がん研究における新たな解析視点を提供し、膵癌の分子病態解明に貢献する。社会的には、診断や治療標的が限られている膵癌に対し、本研究成果は新規バイオマーカーや分子標的薬開発の基盤を提供し、将来的な早期診断や個別化医療の実現に寄与する点で大きな意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Spatial and single-cell colocalisation analysis reveals MDK-mediated immunosuppressive environment with regulatory T cells in colorectal carcinogenesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Masahiro、Kojima Yasuhiro et. al.
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 103 ページ: 105102-105102
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Implementable assay for monitoring minimum residual disease after radical treatment for colorectal cancer. (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Takao S, Dairaku K, Uno N, Low SA, Hashimoto M, Tsuda Y, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T, Eto K, Ikegami T, Fukunaga Y, Niida A, Nagayama S, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - 号: 6 ページ: 1989-2001
  • DOI: 10.1111/cas.16149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor suppressive role of the epigenetic master regulator BRD3 in colorectal cancer. (2024)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Masuda T, Nakano Y, Tobo T, Saito H, Koike K, Takahashi J, Abe T, Ando Y, Ozato Y, Hosoda K, Higuchi S, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Hata T, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - 号: 6 ページ: 7538-7548
  • DOI: 10.1111/cas.16129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] What Are Risk Factors for Graft Loss in Patients Who Underwent Simultaneous Splenectomy During Living-donor Liver Transplantation? (2024)
  • 著者名/発表者名: Toshima T, Harada N, Itoh S, Tomiyama T, Toshida K, Morita K, Nagao Y, Kurihara T, Tomino T, Kosai-Fujimoto Y, Mimori K, Yoshizumi T.
  • 雑誌名: Transplantation. 巻: - 号: 7 ページ: 1593-1604
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000004952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare case of liver regenerative and non-neoplastic lesion resembling a well-differentiated hepatocellular carcinoma. (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirose K, Toshima T, Tobo T, Kai S, Hirakawa M, Higuchi S, Ofuchi T, Hosoda K, Yonemura Y, Hisamatsu Y, Masuda T, Aishima S, Mimori K.
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1186/s40792-024-01820-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subclonal accumulation of immune escape mechanisms in microsatellite instability-high colorectal cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Niida A, Nagayama S, Saeki K, （中略）, Mizuno S, Kawazu M, Kohsaka S, Ueno T, Mano H, Ishihara S, Uemura M, Mori M, Doki Y, Eguchi H, Oshima M, Suzuki Y, Shibata T, Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 129 号: 7 ページ: 1105-1118
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02395-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful multidisciplinary treatment with complete response to atezolizumab plus bevacizumab in a 90-year-old patient with hepatocellular carcinoma recurrence. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosoda K, Toshima T, Takahashi J, Yonemura Y, Hisamatsu Y, Hirose K, Masuda T, Motomura Y, Abe T, Ando Y, Dairaku K, Nakano Y, Hashimoto M, Hiraki Y, Soejima Y, Yoshizumi T, Mimori K.
  • 雑誌名: Int Cancer Conf J. 巻: 12(4) 号: 4 ページ: 274-278
  • DOI: 10.1007/s13691-023-00618-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozato Y, Mimori K(28番目）,他26名
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 1 ページ: 111929-111929
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of serum microRNAs as potential diagnostic biomarkers for detecting precancerous lesions of gastric cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Otsu H, Nambara S, Hu Q, Hisamatsu Y, Toshima T, Takeishi K, Yonemura Y, Masuda T, Oki E, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg. 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1002/ags3.12610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular and clinicopathological differences between depressed and protruded T2 colorectal cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki K, Kudo SE, Kato K, Kudo K, Ogawa Y, Kouyama Y, Takashina Y, Ichimasa K, Tobo T, Toshima T, Hisamatsu Y, Yonemura Y, Masuda T, Miyachi H, Ishida F, Nemoto T, Mimori K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 17(10) 号: 10 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0273566
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PRKRIP1, A Splicing Complex Factor, Is a Marker of Poor Prognosis in Colorectal Cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozato Y, Masuda T, Kobayashi Y, Takao S, Hisamatu Y, Toshima T, Yonemura Y, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 42(10) 号: 10 ページ: 4701-4706
  • DOI: 10.21873/anticanres.15974
  • 査読あり
• [学会発表] 肝移植後の免疫抑制状態における肝癌再発機構の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 池原 智彦, 大西 雅也, 細田 清孝, 本村 有史, 安東 由貴, 廣瀬 皓介, 大樂 勝司, 平木 嘉樹, 津田 康雄, 長尾 吉泰, 米村 祐輔, 増田 隆明, 戸島 剛男, 吉住 朋晴, 副島 雄二, 三森 功士, 三森 功士
  • 学会等名: 第83回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がんの進展・浸潤に関与する新たな分子生物学的マーカーの開発 エンハンサー活性とDNAコピー数増幅から探る癌進展の新規分子マーカー (2022)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 秀幸, 中野 祐輔, 阿部 正, 高橋 純一, 小池 健輔, 酒井 真, 小川 博臣, 宗田 真, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 増田 隆明, 調 憲, 佐伯 浩司, 三森 功士
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] バイオマーカーとなり得る解糖系関連遺伝子の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 秀幸, 細田 清孝, 大楽 勝司, 中野 祐輔, 橋本 雅弘, 平木 嘉樹, 阿部 正, 安東 由貴, 本村 有史, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 増田 隆明, 佐伯 浩司, 三森 功士
  • 学会等名: 第42回日本分子腫瘍マーカー研究会
• [学会発表] 肝細胞癌新規ドライバー遺伝子Tumor Necrosis Factor Superfamily Member 4の同定と作用機序の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 細田 清孝, 増田 隆明, 斉藤 秀幸, 安東 由貴, 阿部 正, 大樂 勝司, 中野 祐輔, 橋本 雅弘, 平木 嘉樹, 米村 祐輔, 戸島 剛男, 久松 雄一, 高橋 純一, 副島 雄二, 三森 功士
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] 大腸癌における新規ドライバー遺伝子候補Zinc finger protein 282(ZNF282)の同定とその臨床学的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 阿部 正(九州大学病院別府病院 外科), 増田 隆明, 細田 清孝, 大樂 勝司, 橋本 雅弘, 中野 祐輔, 平木 嘉樹, 安東 由貴, 本村 有史, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 衛藤 謙, 池上 徹, 三森 功士
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] エンハンサー機能亢進による食道癌の新たながん進展機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 秀幸, 中野 貴文, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 増田 隆明, 調 憲, 佐伯 浩司, 三森 功士
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 網羅的ハブ遺伝子解析に基づく肝細胞癌におけるハブ遺伝子MFSD10発現の臨床的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 純一, 増田 隆明, 橋本 雅弘, 中野 祐輔, 大楽 勝司, 阿部 正, 斉藤 秀幸, 大里 祐樹, 安東 由貴, 中野 貴文, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 吉住 朋晴, 三森 功士
  • 学会等名: 第112回日本外科学会定期学術集会