オートファジー活性化と左心負荷軽減による心機能回復ーラット異所性心移植モデル

• 研究課題/領域番号: 22K08909
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55030:心臓血管外科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 新宮 康栄 北海道大学, 医学研究院, 講師 (30617064)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2026年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2025年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 急性心筋梗塞 / 補助循環用ポンプカテーテル / 異所性心臓移植 / 左室負荷軽減 / 心筋萎縮 / オートファジー / 心筋梗塞

研究開始時の研究の概要

仮説：「オートファジー活性化が左心補助装置装着後の心機能の回復を促進する」を検証するためにラットの異所性心臓移植モデルを使用する．以下の方法で研究をすすめる：（１）急性心筋梗塞モデル：前壁梗塞後のラット心を別のラットの腹部に移植し（左室負荷軽減），オートファジー活性の心機能への効果を判定；（２）慢性心筋梗塞モデル：心筋梗塞の4週間後にラット心を別のラットの腹部に移植し，同様にオートファジー活性の効果を判定する．

研究実績の概要

「オートファジーの活性化が左心補助装置装着後の心機能回復を促進するかどうか」を検証するため、ラットの異所性心臓移植モデルを使用した。異所性心臓移植により左室容量を減少させ、左心補助装置装着後の状態を模擬した。まず、モデルの妥当性を評価するため、ランゲンドルフ心臓灌流装置を用いた心機能評価、組織学的所見、左室心筋組織における胎児性遺伝子の発現と心臓負荷に関連する遺伝子の発現を検討した。ラットは心筋梗塞のない群、心筋梗塞の群、心筋梗塞なしで異所性心臓移植を施行した群、心筋梗塞後に異所性心臓移植を施行した群の4群に分けられ、2週間後に安楽死させられた。2-way ANOVA（心筋梗塞と異所性心臓移植の交互作用）による解析で、心筋梗塞後の心機能や遺伝子発現の変化に異所性心臓移植がどのような影響を及ぼすかを検証した。結果として、異所性心臓移植は心筋細胞サイズの減少と左室心筋の胎児性遺伝子発現（ANF）の減少に影響を及ぼした。ランゲンドルフ心臓灌流装置を用いた心機能評価の主要指標（心拍数と左室圧の積）において、異所性心臓移植は心機能の低下を抑制する傾向があったが、この交互作用は有意ではなかった。これまで異所性心臓移植は正常心臓に対して行われてきたが、急性心筋梗塞モデルにおける異所性心臓移植の心機能への影響を検討した研究はなかった。本研究の結果は、左心補助装置装着後の心機能回復のメカニズムを解明するためのモデルとしての有用性を示唆している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度目標とする、モデル作成のための十分な検体数が確保できたため。

今後の研究の推進方策

研究協力者は大学院生2名，留学生1名であったが、当該年度で前者2名が研究できない状況となる。次年度は１名の留学生の研究計画を修正すると同時に、後期において大学院生の採用を推進していく。