疾患特異的iPS細胞を用いた肥大型心筋症の病態解明と治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 22K08957
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55030:心臓血管外科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 河村 愛 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10838923)
• 研究分担者: 河村 拓史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60839398)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
• キーワード: 疾患特異的iPS細胞 / 心筋症 / 肥大型心筋症

研究開始時の研究の概要

心不全の原因心疾患に対する病態解明・治療法の開発が進められているが、その一因である特発性心筋症については、いくつかの原因遺伝子が明らかになってきているものの、病態解明および病態に基づいた治療法の開発は進んでいないのが現状である。本研究では、遺伝性疾患として頻度の高い肥大型心筋症で原因遺伝子が明らかになっている患者から作製した疾患特異的iPS細胞を使用し、原因遺伝子変異と病態発症の詳細なメカニズムを明らかにし、治療ターゲットを探索することを目的としている。本研究の結果は、肥大型心筋症に対する新たな治療戦略の開発に繋がる可能性があると考える。

研究成果の概要

肥大型心筋症は心筋の構造異常による疾患で、拡張相肥大型心筋症へ移行すると予後が悪く、特に若年発症例は突然死のリスクが高い。根本的治療は心臓移植だが、ドナー不足が課題となっており新規治療法の開発が急務である。本研究では、原因遺伝子の変異を有する患者由来iPS細胞を樹立し、心筋分化誘導することで病態を再現した。疾患細胞はサルコメア構造異常や収縮特性の異常を示し、疾患モデルとしての有用性が確認された。さらに、既知薬剤を用いて、疾患細胞の機能異常に対する効果を評価した。一方、大規模な化合物ライブラリを用いたスクリーニングには評価系のスループット性の向上が必要であり、本研究における課題として残された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本学の遺伝性心筋症に関するゲノム変異情報データベースの解析により、同じ診断名でも原因遺伝子の種類や変異箇所によって予後や薬物療法への応答性が異なることが明らかになってきた。しかし、その詳細なメカニズムは不明である。本研究では、原因遺伝子と病態の関連性を解明するとともに、薬剤応答性を評価することで、より早期に最適な治療選択を可能にすることを目指している。さらに、心筋症の症状発症前に原因遺伝子の保有を確認することが可能となれば、発症後の重症化や突然死に至る前の早期段階で予防的治療が可能となり、このことは患者負担の軽減や医療経済の抑制にも貢献すると考えられ、学術的・社会的意義は大きい。