免疫逃避機構を応用した新たな肺移植の戦略

• 研究課題/領域番号: 22K08970
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 兼平 雅彦 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (90374941)
• 研究分担者: 大河内 眞也 東北大学, 事業支援機構, 准教授 (40375035) ; 大石 久 東北大学, 大学病院, 講師 (60451580) ; 野田 雅史 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (70400356) ; 岡田 克典 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90323104)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 肺移植 / 免疫チェックポイント / 免疫逃避

研究開始時の研究の概要

免疫逃避機構の一端を担うチェックポイント分子であるPD-L1を発現させることで、移植肺に対する拒絶反応の抑制効果を検証する。同時に、PD-L1発現を誘導する薬剤をスクリーニングし、ラットとブタの肺移植実験によりその効果を検証する。

研究実績の概要

マウスを用いた肺移植の実験は、非常に高度な手技と設備を要することから、代替の実験の確立を目指した。ドナー肺は、通常の肺移植と同様に肺灌流液で灌流した後、レシピエントの腹腔内へ移植した。移植から７日後にドナー肺を摘出し、病理組織学的解析を行ったところ、肺移植時の急性拒絶反応と同様にリンパ球の浸潤が認められた。また、レシピエントマウスから摘出した脾細胞とドナー肺を混合して、リンパ球による移植肺拒絶反応を試験管内で評価できる実験系を確立した。
次に、保存中のドナー肺へ、拒絶反応を抑制できる免疫チェックポイント分子の発現を誘導する化合物のスクリーニングを試みた。現在までに、ある種の免疫チェックポイント分子の発現上昇と同時に、酸化ストレスを軽減できる化合物を一種類同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

移植肺へ免疫チェックポイント分子の発現を誘導できる化合物を同定することができた。また、マウスを用いた肺移植実験に代わりうる実験系を立ち上げることができた。

今後の研究の推進方策

今後は、同定した化合物を添加した新たな肺灌流・保存液を用いて、共同研究者とともに、ラットを用いた肺移植実験や、ブタを用いての肺灌流、摘出、保存などの実験に着手していきたい。