肺がんにおけKRAS変異標的療法の効果改善と耐性化克服にむけた基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 22K08986
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 宗 淳一 近畿大学, 医学部, 教授 (90559890)
• 研究分担者: 須田 健一 近畿大学, 医学部, 講師 (30631593) ; 光冨 徹哉 近畿大学, 大学病院, 教授 (70209807)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: KRAS / 変異 / 肺がん / 標的薬 / 薬剤耐性

研究開始時の研究の概要

KRAS変異は様々な悪性腫瘍で認められる。KRAS変異は肺がんの15-30%に認め、約40%がKRASG12C変異である。KRAS変異に対する標的療法は、KRASG12C変異蛋白の薬剤結合ポケットが発見されてKRASG12C標的薬が開発され、一定の治療効果を示したが、改善の余地がある。また、KRASG12C標的薬への獲得耐性として、二次変異獲得などの耐性化機構は解明されつつあるものの不十分で、臨床応用の課題となる。本研究では、KRASG12C変異肺癌へのKRASG12C標的療法の治療効果の改善とその獲得耐性の克服を検討する。

研究実績の概要

本研究では、肺がんにおけKRAS変異標的療法の効果改善と耐性化克服を目的として、#1.KRAS G12C標的薬に対する初期耐性機構の解明と克服、#2. KRAS G12C標的薬の慢性曝露による獲得耐性細胞株の樹立と耐性機序の解明、#3. 獲得耐性例の治療法および耐性例出現の抑制法の開発、を計画している。
現在、KRAS G12C阻害剤の長期暴露を行うことで、耐性株を１細胞で樹立でき、その機序を解明に取り組んでいる。プレリミナリーな解析では、EGFRのリン酸化が認められているが、その機序が遺伝子レベルの変化なのか、発現・翻訳レベルの変化なのか不明であり、今後さらに突き止めていくことを計画している。KRAS G12C阻害剤の長期暴露により作成するもう一つの細胞株は、標的薬への感受性が強かったため、樹立が困難であり、薬剤濃度を工夫しながら、繰り返し、最終的な耐性細胞株の樹立を目指している。
KRAS G12D変異がんに対するKRAS G12D阻害剤の開発ができ、Phase1/2臨床試験が行われているため、KRAS G12D変異を持つ肺がん細胞株であるHCC461細胞株を入手しており、現在、KRAS G12D阻害剤であるMRTX1133の購入を模索中である。
これらの慢性暴露によ耐性株を作成し、その機序が判明すれば、それに対する標的薬を単剤もしくはKRAS G12C/G12D阻害剤との併用により、薬剤耐性に対する治療戦略を検証する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

以上のごとく、昨年度は、感染などがあり、細胞株樹立が困難であったが、その問題は解決し、順調に実験ができるようになっている。KRAS G12D細胞株の慢性暴露による獲得耐性株が樹立できており、その機序の検討もできつつある。別の細胞株において耐性化の樹立が現在困難であるが、引き続き実施し、さらなる検討を行う所存である。また、KRAS G12D阻害剤の臨床応用も昨今検討されている（Phase1/2の臨床試験）ため、その基礎的検討をおこなうことを検討し、KRAS G12D細胞株を米国UT Southwestern Medical Centerから入手し、今後検討していく。

今後の研究の推進方策

KRAS G12C阻害剤の薬剤耐性株が１細胞で樹立でき、現在、その機序を検討している。また、現在更なる細胞株の樹立についても検討している。今後は、耐性株の樹立が難しい長期暴露株の獲得耐性を獲得するよう、薬剤暴露を慎重に続ける。樹立できれば、すでに検証が進んでいる耐性株と同様に検討を進め、耐性化克服の手立てを考える。

前述のように、KRAS G12D変異細胞株を米国から入手しており、近年、臨床応用が検討されているKRAS G12D阻害剤の効果と長期暴露による獲得耐性機序についても検討を考慮する。