| 研究課題/領域番号 |
22K08989
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
佐藤 卓 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (90814541)
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| 研究分担者 |
田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (40333645)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 肺がん / 代謝 / 腫瘍免疫 / 腫瘍免役 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年の免疫チェックポイント阻害（ICB: immune-checkpoint blockade）療法の進歩は目覚ましいが、同治療に耐性（不応答を含む）を示す症例が多数存在する。ネオ抗原の寡少・MHC発現の喪失などを筆頭に、多様な因子が、がんに免疫寛容・ICB耐性を導いているとされるが、そのメカニズムは不明の点が多い。我々は最近、腫瘍に特徴的な糖代謝形質（Warburg効果（W効果））が、免役シグナル伝達との相互作用を介し、自身に対する免疫寛容を強く誘導していることを発見した。本研究では、この腫瘍W効果による免疫抑制機構を、新規治療標的として開発する。
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| 研究実績の概要 |
近年の免疫チェックポイント阻害（ICB）療法の成功により、腫瘍免疫の賦活化で、肺がんを治療できることが示された。しかし、i) 不応答症例の方がむしろ多いこと、ii) 耐性獲得がんの出現、などの大きな問題がある。本課題では、がん代謝という普遍性の高い特性をターゲットする“新規イムノセラピー”への展開に向けて、その基礎となるデータを収集することを目標として研究に取り組んでいる。
2022年度は、自然免疫シグナルについて解析するに当たり、その条件検討を行った、細胞に断片化dsDNAや人工dsRNAをトランスフェクションし、それら刺激に対する応答を、STING/RIG-I経路構成因子のリン酸化解析、qRT-PCR、ELISA等によって経時的にモニターした。これら検討の結果、実験に用いる細胞株の応答特性を把握することができた。SITNG活性化に重要なセカンドメッセンジャーcGAMPの細胞内レベルを測定する方法について検討し、良好な結果を得た。
また、代謝介入に用いる低分子阻害剤について、性能評価を行った。細胞を解糖系酵素PKM2活性化剤で処理すると、ワールブルグ効果が解消あるいは減弱することが報告されている。そこで、細胞を既知のPKM2活性化剤DASA10・TEPP46等で処理し、合理的な代謝応答が見られるかを検討した。予想に反し、DASA-10処理細胞の酸素消費の減少がみとめられた。また、生物学的な表現型の出現には、かなりの高濃度処理が必要になることが分かった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
メカニズム解明に向けた条件検討は当初想定にそってすすんだ。一方、低分子阻害剤を用いた代謝介入では、既報文献にあるような応答が得られなかった。それらを総合し、上記判断とする。
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| 今後の研究の推進方策 |
メカニズム解析については、条件検討の結果を受けてより精緻な計画を立て、実行していく。PKM2活性化低分子化合物に関しては、他のコンパウンドの採用を検討する。
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