| 研究課題/領域番号 |
22K08997
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
仲西 慶太 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (80868290)
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| 研究分担者 |
芳川 豊史 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00452334)
榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2026年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2025年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 線維芽細胞 / Meflin / 肺線維症 / 肺癌 / 胸部外科 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肺の不可逆的な線維化を伴う肺線維症を背景に発症する肺癌は極めて予後不良であり、その病態の解明および新規治療薬の開発は急務である。これまでに癌間質で増生する線維芽細胞には癌抑制性の細胞と癌促進性の細胞の2種類があり、両者を区別するマーカーとしてMeflinを同定した（前者で陽性、後者で陰性）。また肺線維症ではMeflin陽性線維芽細胞は線維化の抑制に、同陰性線維芽細胞は線維化の促進に働いていることを示した。本研究では肺線維症合併肺癌患者における腫瘍微小環境、特に転移巣における線維芽細胞の多様性の解明とともに、癌間質をターゲットとした新規治療戦略の開発を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
2022年度は、野生型マウスにLewis肺癌細胞株を皮下移植し、形成された肺転移巣の近傍の肺組織（＝転移性ニッチが形成された肺）と、コントロールのD-PBSを皮下移植した後の転移無しの肺組織（＝転移性ニッチが形成されなかった肺）をそれぞれRNS-seqを用いて、発現遺伝子の変化を網羅的に検索した。結果、転移性ニッチが形成された肺組織ではMeflinの発現が低下するということが分かった。
次に野生型マウスおよびMeflin KOマウスにLewis肺癌細胞株を皮下移植し肺転移を誘導する実験系を用いて、Meflin KOマウスにおける肺転移の頻度を野生型と比較し、線維芽細胞の多様性が転移性ニッチを形成している可能性について検証した。結果、両群において肺転移巣の個数に差は認められず、またIVISを用いた評価でも同様の結果であった。ただし原発巣のサイズはMeflin KOマウスで小さい傾向があり、解釈には注意が必要であると考えている。また野生型マウスおよびMeflin KOマウスにブレオマイシンを気管内投与し肺線維症を誘導する実験系においても肺転移の頻度の違いを調べているが、ブレオマイシン投与のタイミングによってこちらも原発巣のサイズが変化するため、今後更なる検討が必要であると考えている。
ヒトIPF合併肺癌手術症例の臨床病理学的データおよび組織検体を121例集積した。今後、免疫組織化学染色で線維芽細胞におけるMeflinの発現を評価し、長期予後との相関を解析する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
症例集積は予定通り進んでいるものの、免疫組織化学染色の評価・解析がまだできていないため。またマウスを用いた実験を更に進め、今後は合成レチノイドAM80の有効性の評価まで行っていく必要があるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
計画通りにヒト症例集積した組織検体を用いて免疫組織化学染色の評価を行っていく。また皮下投与＋ブレオマイシンを用いて肺線維症を誘導するモデルはやや実験計画が煩雑となるため、皮下投与でなく尾静脈投与による肺転移巣形成のモデルに切り替える選択も考慮している。
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