| 研究課題/領域番号 |
22K09035
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
緒方 裕一 産業医科大学, 医学部, 助教 (80746660)
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| 研究分担者 |
堀下 貴文 産業医科大学, 医学部, 教授 (40369070)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR) / 慢性疼痛 / 神経障害性疼痛 / α9AChR / α9AChRの抑制機序解明 / 新規鎮痛薬開発 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経障害性疼痛に対する有効な鎮痛薬開発に貢献するために、α9 nAChRの抑制機構を分子レベルで解明することを目的として、研究計画を立てた。
① 電気生理学的手法を用いた野生型α9nAChRに対するα9 nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解析
② 電気生理学的手法を用いたキメラ型α9nAChRに対するα9nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解析
③ 神経障害性疼痛モデルマウスに対するα9 nAChR阻害薬及び既存の鎮痛薬の影響解析
である。これらの結果によって、α9 nAChRをターゲットにした神経障害性疼痛に対する新たな鎮痛薬開発に発展していくことが期待される。
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| 研究実績の概要 |
慢性疼痛は、その複雑な病態のため既存の鎮痛薬では治療困難な場合が多く、新たな鎮痛薬の開発が切に望まれている。慢性疼痛の成因である侵害受容性疼痛、 神経障害性疼痛、心因性疼痛のうち、特に神経障害性疼痛は治療抵抗性であり、その病態解明及び鎮痛薬の開発は急務である。ニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR)は様々な生理機能に関与するが、 近年、疼痛発生にも重要な役割を持つことが明らかにされてきた。そのサブタイプの一つで あるα9 nAChRは、神経障 害性疼痛発生に深く関与することが示唆されており、新たな鎮痛薬のターゲットとして注目されているが、その調節機構については不明な点が多く、未だ有効な 鎮痛薬開発には至っていない。そこで神経障害性疼痛に対する有効な鎮痛薬開発に貢献するために、α9 nAChRの抑制機構を分子レベルで解明することを目的として、研究計画を立てた。1 電気生理学的手法(アフリカツメガエル卵母細胞発現系)を用いた野生型α9nAChRに対するα9 nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解 析、2α9 nAChRとα7 nAChRのcRNAによるキメラ型cRNAの作成、3電気生理学的手法(アフリカツメガエル卵母細胞発現系)を用いたキメラ型α9nAChRに対するα 9nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解析、4遺伝子変異マウス及び野生型マウスを用いた神経障害性疼痛モデルマウスに対するα9 nAChR阻害薬及び既存の鎮痛 薬の影響解析、である。 令和5年度は、研究計画1のため、野生型α9nAChRと痛み受容体(TRP受容体、ATP受容体など)のcRNAをアフリカツメガエル卵母細胞に 注入し、細胞膜表面にイオンチャネル・受容体を発現させ、野生型α9nAChRと痛み受容体を共発現した状態での機能解析を計画したが、共発現による細胞への障害が強く、機能解析を得るに至らなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
野生型α9nAChRに対するα9 nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解析を計画したが、α7、α9とも発現が難しく、機能解析を得るに至らなかった。RNAの毒性が原因と推測された。
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| 今後の研究の推進方策 |
RNAの毒性が原因により、α7、α9とも発現が難しく、機能解析を得るに至らなかったと考えられる。今後は、RNAの毒性を考慮して、それぞれのRNAの至適投与量を探りながら、機能解析が実行できる状態を作り、実験を継続する予定である。
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