| 研究課題/領域番号 |
22K09097
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
白水 和宏 九州大学, 大学病院, 講師 (30568960)
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| 研究分担者 |
赤星 朋比古 九州大学, 医学研究院, 教授 (20336019)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 硫化水素キノン酸化還元酵素 / 急性肝障害 / 硫化水素 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
・急性肝不全は未だに難治性の病態である。近年ウイルス性肝炎からの急性肝不全を発症する患者は減少傾向である一方、自己免疫性急性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎が増加傾向にある。
・Concanavalin A(Con A)によって自己免疫性急性肝炎に類似した病態を誘発することができる。
・本申請研究では、Con Aによって引き起こされる急性肝不全モデルに対するSQORの効果を検証する。アデノ随伴ウイルスベクター (AAV)は肝臓に集積することが以前より広く知られており、SQORの過剰発現マウスを作成し、AAV-GFP(コントロール)とAAV-GFP-SQOR(過剰発現)の2群により検討する。
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| 研究実績の概要 |
T細胞を主とする免疫応答に対する硫化水素キノン酸化還元酵素(SQOR)の役割を解明するため、まずConcanavarin A(Con A)によって誘発される自己免疫性肝炎のモデルを検討した。マウスに対するCon Aの適正投与量を決定するため、PBS投与群、Con A 10mg/kg投与群、Con A 20mg/kg投与群の３群に分けて検討を行った。Con A 10mg/kg投与群、Con A 20mg/kg投与群ともに十分な肝障害が生じていたが、Con A 20mg/kg投与群では死亡するマウスもいたためCon A の投与量を10mg/kgに決定した。次にAAVを用いてSQORを過剰発現させたマウスとAAVの投与のみのマウスに対してCon A 10mg/kgの投与を行い検討した。組織学的にAAVの集積は認めておりWestern BlotでもSQORの過剰発現は確認されたが、Con A投与による肝障害はSQORを過剰発現させたマウスの方が血液所見(AST, ALT値)・組織学的所見においてどちらも悪化している結果となった。実験計画の予測とは正反対の結果となりT細胞を主とする免疫応答に対してSQORが悪影響を及ぼす可能性が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
概ね、おおきな結果は得ることができた。現在はその機序を解明しているところである。
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| 今後の研究の推進方策 |
今回の結果に至った機序を、硫化水素キノン酸化還元酵素により生成されるパーサルファイド、ポリサルファイドの濃度の検定、さらにそれらを投与することとにより肝障害の程度の変化を観察する。次にAAV-shRNAを用いてSQORをknock downさせたマウスとAAV-shRNAの投与のみのマウスに対してCon A 10mg/kgの投与を行い検討した。
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