| 研究課題/領域番号 |
22K09151
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55060:救急医学関連
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
新井 正徳 日本医科大学, 医学部, 准教授 (60267127)
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| 研究分担者 |
瀧口 徹 日本医科大学, 医学部, 助教 (20787593)
秋元 敏雄 日本医科大学, 医学部, 准教授 (30184112)
山田 真吏奈 日本体育大学, 保健医療学部, 准教授 (70508621)
金 史英 日本医科大学, 医学部, 助教 (90266859)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 腎虚血再灌流障害 / Egr-1 / TNF / 急性腎障害 / ハプロ不全 / 急性腎障害急性腎障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
急性腎障害(AKI)において虚血再灌流障害(I/R)は重要な発生機序である。腎I/Rにより腎組織中に速やかに発現する転写因子の一つであるEgr-1は、AKIの病態進展においてどのような役割を果たすのかこれまで明らかではなかった。我々の研究において、腎I/RにおいてEgr-1の発現を抑制するとAKI は増悪するが、Egr-1ヘテロマウスにおいてはAKIが減弱する可能性が示唆された。このことからEgr-1がハプロ不全の特性を持つ可能性が考えられた。本研究の目的は、Egr-1がハプロ不全の特性を持つか否かとそれによる腎保護作用について究明することである。
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| 研究実績の概要 |
Egr-1は虚血再灌流により腎組織中に速やかに発現する転写因子の一つであり、炎症反応、アポトーシス、細胞増殖などに関与しているが、急性腎障害(AKI) の病態進展においてどのような役割を果たすかについてはこれまで明らかではなかった。我々のこれまでの研究では、Egr-1ノックアウトマウスや拮抗薬により、Egr-1の発現が完全に抑制されると腎虚血再灌流障害によるAKIは増悪するが、Egr-1ヘテロマウスにおいてはAKIが減弱する傾向が見られた。このことから、Egr-1がハプロ不全の特性を持ち、ヘテロ接合型においてEgr-1の機能欠損が一部顕性となった場合、AKIの病態が改善される可能性が考えられた。(ハプロ不全とは、アレルの一方に機能欠損変異があり、正常な単一のアレルのみからの発現ではタンパク質の量が不足し、正常な機能を維持できないため機能欠損の表現型が現れることを示す。)
2023年度の研究では2022年度に引き続き、これを確認するために、wild typeマウス、Egr-1ノックアウトマウス、Egr-1ヘテロマウス(雄:10-12週)の3群において、腎虚血再灌流モデルを用いて、採血と左腎の採取を行なった。計3回の実験を行なったが、Cre値は、wild typeマウスとEgr-1ヘテロマウスでは明らかな有意差を認めなかったため、Egr-1のハプロ不全の可能性は否定された。現在、Egr-1ノックアウトマウスと拮抗薬（Trametinib)を用いて、腎虚血再灌流障害によるAKIが増悪する機序について検討している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
Egr-1ノックアウトマウスは、現在胚操作による繁殖を行なっているが、生育に約3-4ヶ月の時間を要するため、進捗状況としてはやや遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
Egr-1がハプロ不全の特性を持つか否かについて明らかにするための実験を2022年、2023年度に行ってきた。その結果、Egr-1のハプロ不全の可能性は否定された。今後は、Egr-1ノックアウトマウスと拮抗薬（Trametinib)を用い、腎虚血再灌流障害において、Egr-1を抑制することによりAKIが増悪する機序について、炎症反応、アポトーシス、細胞増殖の観点から、腎組織のELISAや病理所見を用いて究明する予定である。
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