| 研究課題/領域番号 |
22K09205
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
野崎 和彦 滋賀医科大学, 医学部, 客員教授 (90252452)
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| 研究分担者 |
依馬 正次 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 教授 (60359578)
守村 敏史 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 准教授 (20333338)
松本 翔馬 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 特任助教 (00881517)
辻 敬一 滋賀医科大学, 医学部, 客員助教 (80838045)
河野 浩人 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (90894056)
青木 友浩 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40633144)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 脳動脈瘤 / 動物モデル / PKD |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ADPKD責任遺伝子改変げっ歯類および霊長類の動物モデルを用い、炎症プロセスに加え、ADPKD責任遺伝子の異常による脳動脈瘤発生増大の病態、例えば血行力学応力負荷の下での内皮細胞間バリア機能破綻や炎症細胞の浸潤様式の解明を進め、脳動脈瘤病態誘発の初期や進展における血管内皮機能の障害のプロセスを明らかにすることで病態形成の全体像を詳らかにする。本研究から得られた成果は、未知の脳動脈瘤病態の解明のみならず、力学的因子が炎症という生物現象を惹起する生物学が解決すべき普遍的命題の解明に寄与し新規性および独自性が高く、脳動脈瘤の発生進展予防の新規薬物治療開発に繋げることで先制医療として貢献できる。
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| 研究実績の概要 |
PKDは脳動脈瘤を高率に伴う遺伝性疾患であるが、PKD遺伝子異常における脳動脈瘤発生機序は十分には解明されていない。本研究では、げっ歯類および霊長類におけるPKD遺伝子改変脳動脈瘤モデル動物を使用し、PKD遺伝子異常による脳動脈瘤の発生進展に関わる脳動脈瘤壁内の分子機構を、特に内皮機能の観点、例えば血行力学応力負荷の下での内皮細胞間バリア機能破綻や炎症細胞の浸潤様式の解明を進めることを目的とする。本研究の成果は、ヒトでの脳動脈瘤発生増大破裂に至るプロセスの病態解明に資するとともに、内皮機能保護作用に視点を置いた脳動脈瘤に対する新たな治療開発への展開の端緒となる可能性がある。本研究を発展させることで、未知の脳動脈瘤病態の解明のみならず、力学的因子が炎症という生物現象を惹起する生物学が解決すべき普遍的命題の解明に寄与し新規性および独自性が高い。げっ歯類遺伝子改変モデルにおける脳動脈瘤発生関連因子及び経路の検討として、改変動物購入、飼育、脳動脈瘤誘発処置の準備を進めている。霊長類の遺伝子改変モデルにおける脳動脈瘤関連因子の検討として、胎生および生後追跡においてヒトで見られる腎臓の多発性嚢胞を観察し腎臓における嚢胞形成の病態解明を進めつつ、経過中に致死となった個体の頭蓋内病変検索を進めている。PKD1カニクイザル16頭の内、父方の遺伝子の7割がframeシフト型変異を有するPKD1モザイク個体の採材を行ったところ、腎皮質に１つ嚢胞を認めた。同個体の脳を解剖したが、脳動脈瘤の所見は無かった。残る15頭についてはエコー、採血を定期的に行っており、父方・母方にframeシフト型変異を有する個体においてクレアチニンなどの腎障害マーカーの上昇傾向が認められた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
霊長類モデルについては適宜計画を進めているが、研究代表者および分担者の人事異動により、特にげっ歯類モデルについては動物実験の準備に費やす時間が減少している。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度においては、霊長類モデルの解析を継続するとともに、定期的ミーテイングを開催しつつ各分担者間の連絡を密にするとともに、げっ歯類モデル解析の準備を進めていく。
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