| 研究課題/領域番号 |
22K09205
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
野崎 和彦 滋賀医科大学, 医学部, 客員教授 (90252452)
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| 研究分担者 |
依馬 正次 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 教授 (60359578)
守村 敏史 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 准教授 (20333338)
松本 翔馬 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 特任助教 (00881517)
辻 敬一 滋賀医科大学, 医学部, 客員助教 (80838045)
河野 浩人 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (90894056)
青木 友浩 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40633144)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | PKD / cerebral aneurysm / endothelium / kidney / 脳動脈瘤 / 動物モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ADPKD責任遺伝子改変げっ歯類および霊長類の動物モデルを用い、炎症プロセスに加え、ADPKD責任遺伝子の異常による脳動脈瘤発生増大の病態、例えば血行力学応力負荷の下での内皮細胞間バリア機能破綻や炎症細胞の浸潤様式の解明を進め、脳動脈瘤病態誘発の初期や進展における血管内皮機能の障害のプロセスを明らかにすることで病態形成の全体像を詳らかにする。本研究から得られた成果は、未知の脳動脈瘤病態の解明のみならず、力学的因子が炎症という生物現象を惹起する生物学が解決すべき普遍的命題の解明に寄与し新規性および独自性が高く、脳動脈瘤の発生進展予防の新規薬物治療開発に繋げることで先制医療として貢献できる。
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| 研究実績の概要 |
ADPKD責任遺伝子改変げっ歯類および霊長類の動物モデルを用い、ADPKD責任遺伝子の異常による脳動脈瘤発生増大の病態、例えば血行力学応力負荷の下での内皮細胞間バリア機能破綻や炎症細胞の浸潤様式の解明を進め、脳動脈瘤病態誘発の初期や進展における血管内皮機能の障害のプロセスを明らかにすることで病態形成の全体像を詳らかにする。これまでの検討から常染色体優性多発性嚢胞腎のモデルラット（PCKラット； CrljCrl-Pkhd1pck）では、脳動脈瘤誘発術（片側頚動脈閉塞＋容量負荷）後の脳動脈瘤発生が野生型に比し促進していた。また、野生型では脳動脈瘤誘発術後にTight-Junctionを構成するZo-1の発現が誘導されるが、PCKラットでは誘導されなかった。PCKラットでは血流負荷に対する内皮細胞間のtight-Junctionの増強などの適応反応が生じにくい状態にあることが推察された。PKD1カニクイザル16頭の内、父方の遺伝子の7割がframeシフト型変異を有するPKD1モザイク個体の採材を行ったところ、腎皮質に１つ嚢胞を認めた。同個体の脳を解剖したが、脳動脈瘤の所見は無かった。残る15頭については半年ごとにエコー、採血を行っており、父方・母方にframeシフト型変異を有する2個体（ノックアウトもしくはノックアウトに近い）においてクレアチニンなどの腎障害マーカーが有意に上昇傾向が認められ、腎不全に近づいていることが示唆された。PKD1ヘテロカニクイザルは嚢胞が数およびサイズが時間とともに上昇することが分かった。また大部分の嚢胞は腎皮質に生じていた。父方・母方にframeシフト型変異を有する個体においてクレアチニンなどの腎障害マーカーの上昇傾向が認められた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
遺伝子改変動物における解析はほぼ計画通り進んでいる。細胞培養に関する解析はやや遅れているが徐々に進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
げっ歯類、霊長類における遺伝子改変動物の解析をさらに進める。脳動脈瘤形成過程におけるプロセスの解明、特に内皮における炎症およびtight junctionに関わる因子の解析を細胞培養などを用いて進めるとともに薬物による脳動脈瘤形成予防の可能性を探る。
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