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IDH変異神経膠腫の特異的DNA修復機構の解明と治療法の創出

研究課題

研究課題/領域番号 22K09210
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56010:脳神経外科学関連
研究機関横浜市立大学

研究代表者

立石 健祐  横浜市立大学, 生命医科学研究科, 准教授 (00512055)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワードglioma / IDH1変異 / DNA修復 / グリオーマ / IDH変異 / DNA高変異 / 治療法開発
研究開始時の研究の概要

本研究ではIDH 変異神経膠腫を対象とし、自身らが独自に樹立した世界最多レベルのIDH 変異神経膠腫細胞株を用いて、TMZ治療後に生じるhypermutation (HM)化と付随する悪性転化促進機序の解明を図る。これによりIDH 変異神経膠腫の悪性転化を回避する治療法を創出すること、また既にHM化を呈したIDH 変異神経膠腫に対する治療アプローチとして、HM化を標的とした新規治療法の開発を研究目標に掲げる。

研究実績の概要

これまでの研究を通じて、IDH 変異がもたらすNAD+代謝は、DNA修復機構変化に影響を及ぼすことを見出してきた (Tateishi K et al. Cancer Res. 2017, Cancer Cell. 2015)。このDNA修復機構変化がIDH 変異神経膠腫において高率に生じる、temozolomide (TMZ)治療後のDNA高変異状態 (DNA hypermutation, HM)化と腫瘍の悪性化に関与しているものと仮説を立てている。そこで本研究ではIDH 変異神経膠腫を対象とし、自身らが独自に樹立した世界最多レベルのIDH 変異神経膠腫細胞株を用いて、TMZ治療後に生じるHM化と付随する悪性転化促進機序の解明を図る。これによりIDH 変異神経膠腫の悪性転化を回避する治療法を創出すること、また既にHM化を呈したIDH 変異神経膠腫に対する治療アプローチとして、HM化を標的とした新規治療法の開発を研究目標に掲げ様々な手法を用いた検討を行っている。具体的にはHMをリアルタイムでモニタリングできるシステムの開発、またHMを標的とした治療法の開発を見据えた研究を展開している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

内因性のHMを有するIDH1 変異神経膠腫細胞株 (YMG6) の樹立に成功しており (Tateishi K et al. Clin Cancer Res. 2019)、また主要なMMR遺伝子であるMSH6 を抑制した外因性IDH変異グリオーマの安定細胞株を樹立し(Tateishi K et al. Cancer Res. 2017)、この細胞株に対してTMZを長期投与させることで外因的にHMを発現させたIDH1 変異神経膠腫細胞株の樹立に成功した。これはIDH 変異神経膠腫における世界初の外因性HM誘導モデルである。これらの細胞株を樹立したことで、TMZ治療後の経時的なHM移行プロセスが検証可能となり、同時にHMを呈したIDH 変異神経膠腫に対する、新たな治療法の開発を行う研究基盤が確立された。また申請者らはIDH2R172K 変異神経膠腫モデル (YMG25R)の樹立にも成功している(Tateishi K et al. Acta Neuropathol Commun 2023)。これらの研究素材を最大限に活用することで、IDH 変異神経膠腫において好発するHM形成機構の全容解明に繋がる研究成果が得られることが期待される。現在これらのモデルを用いて解析を進めている。

今後の研究の推進方策

前述のモデルを用いて放射線治療、アルキル化剤を中心とした化学療法後のDNA修復機構の検討を進めている。特にIDH変異が有する代謝脆弱性に注目し、PARPを基質とするbase excision repairなどのDNA修復機構がどのように活性化するか、またHM化に影響するかを、whole exome sequencing、RNA-sequencingやwestern blottingなどの手法により検討している。またNAD+代謝異常がHM化に及ぼす影響を検証するためNAD+の中間代謝産物であるnicotinamide mononucleotide (NMN)補給によりHM化が抑制されるか検討している。同時にHMをモニタリングできるシステムの開発、HMを標的とした治療法の開発を見据えた研究を展開する予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 4件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 2件、 招待講演 13件)

  • [雑誌論文] Intraoperative Integrated Diagnostic System for Malignant Central Nervous System Tumors2024

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Takahiro、Tateishi Kensuke、 Murata Hidetoshi、Yamamoto Tetsuya
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research

      巻: 30 号: 1 ページ: 116-126

    • DOI

      10.1158/1078-0432.ccr-23-1660

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 特集 臨床脳神経外科医にとってのWHO脳腫瘍分類第5版 Ⅳ 小児脳腫瘍 限局性星細胞系膠腫2023

    • 著者名/発表者名
      Hayashi H, Iwashita H, Tateishi K.
    • 雑誌名

      Neurological Surgery 脳神経外科

      巻: 51 号: 5 ページ: 884-891

    • DOI

      10.11477/mf.1436204830

    • ISSN
      0301-2603, 1882-1251
    • 年月日
      2023-09-10
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of a contacting transwell co-culture system for the in vitro propagation of primary central nervous system lymphoma2023

    • 著者名/発表者名
      Nishi M, Tateishi K, Sundararaj JS, Ino Y, Nakai Y, Hatayama Y, Yamaoka Y, Mihana Y, Miyakawa K, Kimura H, Kimura Y, Yamamoto T, Ryo A.
    • 雑誌名

      Front Cell Dev Biol

      巻: 11 ページ: 15768-15768

    • DOI

      10.3389/fcell.2023.1275519

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetic alterations that deregulate RB and PDGFRA signaling pathways drive tumor progression in IDH2-mutant astrocytoma.2023

    • 著者名/発表者名
      Tateishi K, Miyake Y, Nakamura T, Iwashita H, Hayashi T, Oshima A, Honma H, Hayashi H, Sugino K, Kato M, Satomi K, Fujii S, Komori T, Yamamoto T, Cahill DP, Wakimoto H.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica Communications

      巻: 11 号: 1 ページ: 186-186

    • DOI

      10.1186/s40478-023-01683-x

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A case of midbrain germinoma: A literature review for radiographic and clinical features2023

    • 著者名/発表者名
      Miyake Yohei、Tateishi Kensuke、Oshima Akito、Hongo Takeshi、Satomi Kaishi、Ichimura Koichi、Kato Ayumi、Iwashita Hiromichi、Utsunomiya Daisuke、Yamamoto Tetsuya
    • 雑誌名

      Neuro-Oncology Advances

      巻: 5 号: 1

    • DOI

      10.1093/noajnl/vdad043

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Thigh leiomyosarcoma-derived brain metastasis with intracerebral hematoma: A case report and literature review2023

    • 著者名/発表者名
      Oka Chihiro、Miyake Yohei、Tateishi Kensuke、Kawabata Yusuke、Iwashita Hiromichi、Yamamoto Tetsuya
    • 雑誌名

      Surgical Neurology International

      巻: 14 ページ: 80-80

    • DOI

      10.25259/sni_113_2023

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH-activated medulloblastomas sensitive to cisplatin2022

    • 著者名/発表者名
      Nakata Satoshi、Murai Junko、Okada Masayasu,,,,,Tateishi Kensuke、Yamashita Shinji、Eberhart Charles G、Natsumeda Manabu
    • 雑誌名

      Neuro-Oncology

      巻: 25 号: 5 ページ: 899-912

    • DOI

      10.1093/neuonc/noac243

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] HSP90 inhibition overcomes resistance to molecular targeted therapy in BRAFV600E mutant high-grade glioma2022

    • 著者名/発表者名
      Sasame J, Ikegaya N, Kawazu M, Natsumeda M, Hayashi T, Isoda M, Satomi K, Tomiyama A, Oshima A, Honma H, Miyake Y, Takabayashi K, Nakamura T, Ueno T, Matsushita Y, Iwashita H, Kanemaru Y, Murata H, Ryo A, Terashima K, Yamanaka S, Fujii Y, Mano H, Komori T, Ichimura K, Cahill DP, Wakimoto H, Yamamoto T, Tateishi K.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res

      巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2425-2439

    • DOI

      10.1158/1078-0432.ccr-21-3622

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Availability of tracheal shift in the chest X-ray image as pre-treatment evaluation of mechanical thrombectomy2022

    • 著者名/発表者名
      Ohgaki Fukutaro、Shimizu Nobuyuki、Suenaga Jun、Tateishi Kensuke、Ikegaya Naoki、Suzuki Ryosuke、Yamamura Koji、Yamamoto Tetsuya
    • 雑誌名

      The Neuroradiology Journal

      巻: 35 号: 5 ページ: 627-633

    • DOI

      10.1177/19714009221084237

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 患者由来脳腫瘍モデルを基軸としたトランスレーショナル研究2023

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第41回日本脳腫瘍学会学術総会 (会長特別企画)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 悪性脳腫瘍に対する臨床と基礎研究の統合プラットフォーム.2023

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 三宅勇平, 本間博邦, 大島聡人, 林貴啓, 笹目丈, 中村大志, 高山裕太郎, 園田真樹, 池谷直樹, 末永潤, 山本哲哉
    • 学会等名
      第82回 日本脳神経外科学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 悪性脳腫瘍に対する臨床と基礎研究の統合プラットフォーム2023

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 三宅勇平, 本間博邦, 大島聡人, 林貴啓, 高山裕太郎, 園田真樹, 末永潤, 山本哲哉
    • 学会等名
      第28回 日本脳腫瘍の外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Translational Research to conquer malignant brain tumor using in vivo models2023

    • 著者名/発表者名
      Kensuke Tateishi
    • 学会等名
      The 82th Annual Meeting of the Japanese Cancer Associations. Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Translational Research Platform for malignant brain tumors2023

    • 著者名/発表者名
      Kensuke Tateishi
    • 学会等名
      NUS-KCS conference
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 悪性脳腫瘍に対する個別化医療と治療開発を見据えたトランスレーショナル研究2023

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第55回東北脳腫瘍研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ゲノム異常と分子生物学的機序の解析を通じた悪性脳腫瘍に対する個別化医療2023

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      GTP workshop in Tokyo
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 悪性脳腫瘍治療開発を見据えたトランスレーショナル研究.2023

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      脳神経外科Leaders Conference
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ゲノム異常と分子生物学的機序の解析を通じた悪性脳腫瘍に対する個別化医療2023

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      脳腫瘍Total Care Seminar
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 臨床と前臨床モデルからみる中枢神経系悪性リンパ腫の病態と治療 -脳腫瘍関連てんかんの病態を交えて-2023

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第25回 脳神経外科疾患の臨床と病理のjoint conference
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 臨床と前臨床モデルからみる中枢神経系悪性リンパ腫の病態と治療2023

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      脳腫瘍セミナーin静岡
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] IDH2変異神経膠腫の増悪様式-PDXモデルを通じて見いだされたこと-.2022

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 林貴啓, 中村大志, 三宅勇平, 市村幸一, 山本哲哉
    • 学会等名
      第40回日本脳腫瘍学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Hsp90 inhibition overcomes resistance to molecular targeted therapy in BRAFV600E mutant high-grade glioma2022

    • 著者名/発表者名
      Kensuke Tateishi
    • 学会等名
      27th Annual Meeting of the society for Neuro-Oncology
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 臨床研究・トランスレーショナル研究を通じたBRAF変異神経膠腫の分 子標的耐性機序の解明と克服のための治療標的分子の同定2022

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 笹目丈, 池谷直樹, 林貴啓, 大島聡人, 本間博邦, 三宅勇平, 棗田学, 小森隆司, 寺島慶太, 市村幸一, 河津正人, 脇本浩明, 山本哲哉
    • 学会等名
      第81回日本脳神経外科学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] インパクトの高い研究に仕上げるための工夫. 2. 研究遂行:実験、結果の取りまとめ、考察2022

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第22回日本分子脳神経外科学会特別企画
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 悪性脳腫瘍に対してどのように向き合っているか-BCNU治療も交えて-.2022

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第4回神奈川若手脳外科医のための脳腫瘍WEBセミナー
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] トランスレーショナル研究のための脳腫瘍モデル.2022

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第42回日本脳神経外科コングレス総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] BRAF変異神経膠腫耐性機序解明とHSP90を標的とした治療法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第40回日本脳腫瘍病理学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] PCNSLの分子遺伝学的特徴と動物モデルを通じた治療標的に関する考察2022

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      Kurume PCNSL Web Seminar
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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