| 研究課題/領域番号 |
22K09259
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
高木 康志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (40312227)
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| 研究分担者 |
島田 健司 徳島大学, 病院, 講師 (60624351)
山口 泉 徳島大学, 病院, 特任助教 (70780005)
曽我部 周 徳島大学, 病院, 助教 (70883718)
宮本 健志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (80585000)
兼松 康久 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (90363142)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 脳動静脈奇形 / KRAS変異 / NETｓ形成 / PAD4 / 血管新生 / KRAS遺伝子 / CitH3 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳動静脈奇形（bAVMs）の病態形成機序を明らかにし、適切な早期診断および治療法を確立するため、①申請者らの新たな知見であるbAVMs におけるG12DないしG12V のKRAS遺伝子活性化変異に及ぼす臨床背景や病態を多施設共同で解析すると共に、② 血管の炎症性変化と関連しているシトルリン化ヒストン（CitHT）発現に着目し、早期発見の指標および治療標的の探索に取り組む。
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| 研究実績の概要 |
近年、炎症性変化と関連して、エピジェネティックなクロマチンリモデリングおよび好中球の細胞外トラップ（NET：Neutrophil Extracellular Trap）形成においてPeptidylarginine Deiminase 4 (PAD4)によりHistone H3のR2, R8およびR17の残基がシトルリン化されたHistone H3（CitH3）が進行がん患者で血漿中に増加していると報告され、がん患者でRAS遺伝子変異が認められており、研究代表者らも 脳動静脈奇形(bAVMs)症例から摘出した血管組織標本においてRAS遺伝子変異を報告している。
KRAS変異との関連性に加えて、CitH3に着目し、PAD4活性化によるCitH3の発現についても検討中である。CitH3の発現を予備検討的に解析し、bAVMｓ症例ではCitH3の発現による（neutrophil extracellular traps; NETｓ）の発現が100％認められ, 健常者および手術の影響を除くためてんかん患者からの組織標本と比較したが、血管内におけるH3に対する CitH3の割合が高いことも初めて見出した（World Neurosurgery、2021）。
これらの関係性を明らかにするため検討を継続し、、臨床組織の解析を行っている。一方、脳動脈瘤破裂性変化と関係してNETsの発現が高いことや、PAD4 阻害剤がNETｓ形成を抑制し、血管の破裂性変化を抑制することが示されているが（Hypertension, 2021）、その詳細は不明である。
bAVMsの血管周囲には血管の増殖性変化に関与する分子の発現が高いとする報告がなされたことから、血管増生についての検討を行い、血管増生関連分子の高い発現も認めている。NETs発現、破裂性変化および血管増生変化の多面的な解析を継続して病態解明に向けて取り組んでいる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CitH3の発現を予備検討的に解析し、bAVMｓ症例ではCitH3の発現による（neutrophil extracellular traps; NETｓ）の発現が100％認められ, 健常者および 手術の影響を除くため、てんかん患者からの組織標本と比較したが、血管内におけるH3に対する CitH3の割合が高いことも初めて見出した（World Neurosurgery、2021）。そこで症例を追加し、これらの関係性を明らかにするため検討を継続して行うため、臨床組織の解析を継続している。
よっておおむね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
脳動脈瘤破裂性変化と関係してNETsの発現が高いことや、PAD4 阻害剤がNETｓ形成を抑制し、血管の破裂性変化を抑制することが示されているが（Hypertension, 2021）、その詳細は不明である。さらにbAVMsの血管周囲には血管の増殖性変化に関与する分子の発現が高いとする報告がなされたことから、血管増生についての検討を行い、血管増生関連分子の高い発現も認めている。今後、NETs発現、破裂性変化および血管増生変化の多面的な解析を継続して病態解明に向けて取り組んでいく予定である。
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