研究課題/領域番号 |
22K09262
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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研究機関 | 宮崎大学 |
研究代表者 |
横上 聖貴 宮崎大学, 医学部, 准教授 (40284856)
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研究分担者 |
水口 麻子 宮崎大学, 安全衛生保健センター, 講師 (00647472)
山下 真治 宮崎大学, 医学部, 助教 (40468046)
竹島 秀雄 宮崎大学, 医学部, 教授 (70244134)
渡邉 孝 宮崎大学, 医学部, 講師 (90573337)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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キーワード | 概日リズム / メチオニン代謝 / 脂質代謝 / 脳腫瘍 / メチオニン / 代謝 / 幹細胞 / 神経膠芽腫 |
研究開始時の研究の概要 |
近年、腫瘍細胞における代謝経路の再編成が、エピジェネティックな変化や、RNA修飾によって腫瘍細胞死の回避に関与するシグナル伝達系の活性化をおこし、細胞増殖、生存、浸潤、幹細胞性維持に関与していることが注目されている。我々は神経膠芽腫幹細胞における代謝経路の再編成が脂質代謝を介して、細胞死回避、増殖や治療抵抗性に与える機序について網羅的に解析を進めてきた。その解析で変化の大きかった概日リズム経路の活性化に注目した。本研究では、メチオニン代謝再編がもたらすエピジェネティクス・RNA修飾が概日リズムを介して、脂質代謝、腫瘍細胞死回避、増殖や治療抵抗性に与える機序について解明する。
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研究実績の概要 |
低メチオニンの環境下では、グリオーマ幹細胞において1)BMAL1, CLOCK を抑制する PER2, CRY1 の発現増加、2)概日時計リズム経路の低メチル化 3)脂質代謝の抑制による幹細胞性、増殖能の低下、アポトーシスの増加を確認しており、メチオニン代謝のリプログラミングがエピジェネティクス, エピトランスクリプトームの変化をもたらし、脂質代謝を動かした結果、細胞死の回避、幹細胞性の維持をもたらしていた。(下記論文)これらの現象は概日リズム遺伝子の発現変化を介しているのではないかと考えた。そこでGICのBMAL1, CLOCK の遺伝子改変によるノックダウンを試み,実験を継続している。 発表論文 Kiyotaka Yokogami, Taisei Kikuchi, Takashi Watanabe, Yasutaka Nakatake, Shinji Yamashita, Asako Mizuguchi, Hideo Takeshima Methionine regulates self-renewal, pluripotency, and cell death of GIC through cholesterol-rRNA axis BMC Cancer 2022 Dec 23;22(1):1351. doi: 10.1186/s12885-022-10280-5.
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
1)GICのBMAL1, CLOCK の遺伝子改変によるノックダウンを試みたが、現在までなかなか導入がうまくいっていないため、市販の細胞株で挑戦中である。 2)概日リズムに関する文献検索を行うと、Gremlin-2(GREM2)が概日リズムによって制御されるという報告があり(Sci Rep 2014)、我々の臨床サンプルにおいてもGREM2 発現の高い髄膜腫では、BMAL1 を抑制する NR1D1 が増加していることを見出した。また、概日リズムに関連する遺伝子セットを用いたenrichment analysis を公開データベースからダウロードしたRNA-seq のデータをもとに行ったところ、GREM2は増殖速度に関連することや、細胞老化に関連することが判明した。我々の実験においてもGREM2 発現の高い髄膜腫はBMP signal が抑制され増殖が遅く、細胞老化をきたすことを見出した。BMAL1/CLCOK 発現低下をもたらすPER2, CRY1増加による細胞増殖速度の低下は GREM2発現亢進による可能性があると考えて,実験を継続している。これらの実験結果は、本年度ヨーロッパがん学会で発表の予定である。
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今後の研究の推進方策 |
今後は、グリオーマ幹細胞におけるBMAL1, CLOCK の siRNA を用いた抑制実験と並行して、髄膜腫におけるcircadian clock gene が GREM2 を介して細胞老化ににどのようにかかわるのかを詳細に検討していきたい。
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