| 研究課題/領域番号 |
22K09285
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
伊達 勲 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (70236785)
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| 研究分担者 |
道上 宏之 岡山大学, 中性子医療研究センター, 准教授 (20572499)
藤井 謙太郎 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40799318)
安原 隆雄 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (50457214)
平松 匡文 岡山大学, 大学病院, 助教 (50771953)
菱川 朋人 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60509610)
春間 純 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (70875898)
田尻 直輝 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (80782119)
佐々木 達也 岡山大学, 大学病院, 助教 (80790865)
佐々田 晋 岡山大学, 大学病院, 助教 (80908088)
石田 穣治 岡山大学, 大学病院, 助教 (90771949)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 脳梗塞 / リハビリテーション / 電気刺激 / 細胞移植 / リハビリ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳梗塞モデルラットに対して、ヒト骨髄由来多能性幹細胞・脳内移植を行う。A：電気刺激治療、B：リハビリテーション、C：電気刺激治療＋リハビリテーションにより次の項目の評価を行う。
１． 組織学的評価：移植細胞の生存・遊走・分化、脳梗塞・神経新生評価、炎症・血管新生評価
２． 行動学的評価：運動機能評価、認知機能評価・うつ様症状評価
３． 遺伝子発現プロファイル評価：治療による虚血ペナンブラ領域の遺伝子発現変化を解析する
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| 研究実績の概要 |
私たちは、脳梗塞モデルを作製し、さまざまな細胞移植を行うことを、これまで多年にわたり行ってきた。今回提案した研究において、カプセル化細胞移植と直接、生の細胞
を脳内移植する場合との治療効果の検討を行った。直接細胞移植の場合には2週間で生存細胞がほとんど消失してしまうことと比べると、カプセル化細胞移植の優位な点が確認された。治療効果としては、行動学的改善、組織学的改善（脳梗塞面積の縮小）が示された。カプセル化細胞移植群と直接細胞移植群では行動学的評価や脳梗塞面積において、有意差が得られなかった。一方、神経新生の評価では、移植部位に近い脳室下帯においては、神経新生の増強がカプセル化細胞移植群で認められ、カプセル化細胞移植群における細胞生存に関係すると考えられた。カプセル化細胞移植では、生存細胞からの栄養因子などの周囲宿主組織への供給が最も重要な治療効果の源であり、細胞－細胞の直接の接触や新しいネットワーク形成とは関係しない。本研究で用いられたヒト骨髄由来多能性幹細胞移植では、移植された細胞から分泌される栄養因子などによる治療効果が治療メカニズムの主体であると判断された。続いて、リハビリテーションも組み入れた治療研究を行った。脳内細胞移植群、リハビリテーション群、併用療法群を、対照群と比較した。行動学的にも、組織学的にも、治療群はいずれも治療効果を認めたが、特に併用群では、強い治療効果を認めた。神経新生についても同様に、脳室下帯や海馬歯状回における神経前駆細胞は増加していた。mRNA評価を行った所、BDNFやVEGFなどの栄養因子・成長因子が特に併用療法群で増加していた。
電気刺激については、パーキンソン病モデル動物やてんかんモデル動物に対して、長時間持続刺激を行うことで、それぞれに治療効果が確認され、細胞移植との併用療法についても、どの程度意義があるかの検討に進んでいる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上述したように、カプセル化細胞移植の研究について、深く掘り下げ、脳神経外科学会をはじめとする学会発表や、一流欧文誌に論文発表までこぎつけることができたことが一番の理由である。（Kawauchi S, et al. CNS Neurosci Ther 2022) 細胞移植の条件設定だけでなく、細胞移植の治療メカニズムに迫る報告ができた。
リハビリについては、ランニングホイールを用いた自発運動との組み合わせ研究をしっかりと、学会発表や論文発表につなげることができた。（Yabuno S, et al. Stem Cell Res Ther 2023）学会等での受賞もあり、意義を認められたと感じられた。
電気刺激治療による細胞移植への影響についても、1年の中で少し掘り下げられた。細胞移植そのものに対する電気刺激の治療効果までは証明できていないが、迷走神経刺激や脊髄硬膜外刺激のパーキンソン病やてんかんモデル動物に対する治療効果は明らかであった。
学会発表や論文発表を多数行い、本補助をいただき、新しい知見を世の中に継続的に発信していき、最終的には研究目的に応えるデータを最終年にはお示ししたいと考えております。
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| 今後の研究の推進方策 |
リハビリテーションの最適化研究を深化させたいと考えている。ランニングホイールを用いた自発運動に関しては、すでに良好なデータが得られ、リハビリテーションそのものの治療効果、細胞療法そのものの治療効果を上回る相乗効果が、細胞療法＋リハビリテーションで得られることは間違いない。（Yabuno S, et al. Stem Cell Res Ther 2023）
どのようなリハビリテーションをどの程度行うのが良いかについてはまだ調べられておらず、強制的な運動でリハビリテーションの負荷をしっかりとかける
べきかどうか ストレスはどの程度関与するか についてしっかり研究を進めつつあるが、現状では、強制運動のストレスはあるものの、確実に運動量を担保させられる強制運動の治療効果が強い印象である。最終年で、このデータをすべて解析し、学会発表、論文執筆を達成する。。
電気刺激治療については、現在進めているパーキンソン病モデルに対する迷走神経刺激やてんかんモデルに対する脊髄刺激の研究を引き続き深化させていく。
可能であれば細胞療法との組み合わせで治療効果の増幅が得られないかを検討していきたい。細胞療法を中枢神経系疾患に対する日常診療で用いる未来において、どのような併用療法が有効かを明らかにする努力を引き続き継続していく。
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