イモキミド乾癬モデルにおける腱・靭帯付着部炎の病態評価とメカニカルストレスの関係

• 研究課題/領域番号: 22K09331
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 齋藤 太一 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (70644384)
• 研究分担者: 島村 安則 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20452576)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: エンテーシス / 乾癬性関節炎 / 腱・靱帯付着部炎

研究開始時の研究の概要

乾癬を含む脊椎関節炎に罹患する患者において、難治性の腱付着部炎(enthesitis）を合併することが以前より知られており、近年その病態の解明が進むとともに新たな治療薬が使用可能になってきている。しかし、依然として乾癬と腱付着部炎の関係と病態については未解明の部分が多い。本研究では乾癬モデルにおけるenthesitisの病態を明らかにし、力学的負荷の影響も明らかにすることで、より生体に近い状態でenthesitisの病態、病因を解明することを目標とする。

研究実績の概要

イモキミドの塗布による乾癬誘発マウスをまず作成し、さらにトレッドミル装置による運動負荷モデルを通常モデルのマウスと乾癬モデルのマウスにかけ合わせて作成した。つまり、乾癬なし―通常運動モデル（通常のマウス）、乾癬なし―下肢麻痺モデル、乾癬なし―運動負荷モデル、乾癬あり―通常運動モデル、乾癬あり―下肢麻痺モデル、乾癬あり―運動負荷モデルの6群を作成し、足部のenthesis部の組織学的評価を行った。乾癬モデルにおいて、enthesitisの病態にどのように影響するのかを検討した。
その結果、通常のマウスに比較し、イモキミドによる乾癬モデルマウスでは血清中のIL17,IL22は有意な上昇がみられた。さらに血清中のIL23ではトレッドミルによる運動負荷で、さらなる血清濃度の上昇がみられた。腱付着部においてはイモキミドモデルマウスに負荷をかけた群において、手部、足部の小関節の付着部で炎症細胞の浸潤と腱付着構造の破壊がみられた。さらに、脾臓では乾癬モデルにおいて腫大が誘発され、メカニカルストレスでさらに腫大が増長されており、IL17,IL23の発現の上昇が有意に見られた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

乾癬マウスモデルの作成、トレッドミル負荷の条件の設定に時間を要したため。

今後の研究の推進方策

今後はさらにトレッドミル負荷試験の条件の変更などを行い、腱付着部における炎症系サイトカインや、乾癬と炎症に関与するIL17,IL22,IL23の発現を確認していくだけでなく、乾癬性関節炎で重要な役割を担くγδT細胞の発現を脾臓、胸腺、腱付着部でフローサイトメトリーや免疫染色などを用いて明らかにしてく。また運動器の発生、変性に関与する代表的なシグナル経路として知られるTGF-β/smad signal pathway及びBMP/smad signal pathwayの活性化について評価する。TGF-βまたはBMP応答性ベクターを用いたシグナルレポーターマウスを使用し、レポーターアッセイを行う。メカニカルストレスの変化が、これらのシグナル活性能にどう影響するかを検討する。あわせて、シグナル受容体阻害薬を用いた検証も行い、これらの活性の変化とenthesitisの病態の変化との関係を調査する。