研究課題/領域番号 |
22K09402
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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研究機関 | 広島大学 |
研究代表者 |
古田 太輔 広島大学, 病院(医), 助教 (30781645)
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研究分担者 |
池田 豊 筑波大学, 数理物質系, 助教 (70425734)
味八木 茂 広島大学, 病院(医), 講師 (10392490)
作田 智彦 広島大学, 病院(医), 助教 (60878289)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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キーワード | ドキソルビシンプロドラッグ / 骨肉腫 / 副作用 / 骨髄抑制 / 心臓毒性 / 妊孕性 / ドキソルビシン / プロドラッグ / 心毒性 |
研究開始時の研究の概要 |
近年、四肢悪性腫瘍の抗癌剤治療の開発により予後の改善を認めるが、抵抗性や重篤な副作用など課題が多く残されている。一方で血流の届きにくい悪性腫瘍の低酸素化部位が、放射線治療や抗がん化学療法への治療抵抗性へ繋がることが分かって来た。そこで近年、古典的な抗癌剤に2-ニトロイミダゾール(NIM)を付加することにより、低酸素下でのみ薬剤を遊離して作用することが出来るプロドラッグに注目した。我々は悪性骨軟部腫瘍において最も重要な薬剤であるdoxorubicin(DOX)のプロドラッグを用いて治療効果の増強、副作用(特に問題となる心毒性)の軽減の実現を計画した。
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研究実績の概要 |
【研究目的】 現在、悪性骨軟部腫瘍(肉腫)においてドキソルビシンは、多くの薬剤の比較試験が行われ、最も重要な薬剤であるが、ドキソルビシンは副作用が強く、骨髄抑制、心臓毒性、肝臓毒性などの重篤な副作用の軽減とより抗腫瘍効果を上げることは急務である。 【研究実施計画】我々は低酸素下で薬剤遊離するドキソルビシンプロドラッグを用いて、従来のドキソルビシンでは到達できない血流の届かない低酸素部位の腫瘍深部にまでドキソルビシンを届け、さらに血液や心臓などの酸素が豊富な部位では、薬理作用が発揮されないため、副作用が劇的に低下することを検証することとした。現在、先行研究と同様に骨肉腫担癌マウスを作成し抗腫瘍効果について検証を行っている。【結果】ドキソルビシンプロドラッグは体重減少なく、抗腫瘍効果を示す傾向にあるが、ヌードマウスとケージの確保などの問題もありN=3まで行うことができた。N=7~10まで行い有意差を検討する予定である。骨髄毒性の代表であるWBCは、ドキソルビシン8mg投与群はコントロールと比較して有意に低下しているのに対して、ドキソルビシンプロドラッグ投与群はコントロールと比較して有意差を認めなかった。さらに肝機能の指標となるAST、ALTは、ドキソルビシン8mg投与のみがすべての群と比較してして上昇していた。心筋障害の指標となるCKMB、腎毒性の指標となるCrはすべての群で有意な差を認めなかった。この血液検査により、ドキソルビシンプロドラッグは血液毒性、肝臓毒性を軽減できることが有意な差を持って軽減できることが分かった。さらにドキソルビシン投与群には心筋細胞空胞化がみられるが、ドキソルビシンプロドラッグには空胞化が見られないことより、ドキソルビシンプロドラッグは心臓毒性が少ないことが分かってきた。妊孕性の影響についても検証中である。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
骨肉腫担癌マウスモデルを用いた、ドキソルビシンプロドラッグの抗腫瘍効果、予後については、当初より少しおくれているが、おおむね順調な結果を得ている。一方でドキソルビシンプロドラッグの副作用についての検証は、骨髄抑制、肝臓毒性が明らかに少ないことを示すことが出来た。組織評価においても心筋細胞を観察するとドキソルビシンには見られる空砲化がドキソルビシンプロドラッグでは認めないことより、心臓毒性が少ないことが示せる。以上のことからドキソルビシンプロドラッグは、抗腫瘍効果を維持しながら副作用を軽減できることを順調に確認できてきている。
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今後の研究の推進方策 |
骨肉巣担癌マウスモデルでのNを増やして有意差を出すことと、薬物投与後の精巣、卵巣の評価を行い、妊孕性の評価を行っていく。ある程度の結果が出たら論文作成にとりかかる。
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