| 研究課題/領域番号 |
22K09413
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
小野寺 勇太 近畿大学, 大学病院, 助教 (30510911)
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| 研究分担者 |
寺村 岳士 近畿大学, 大学病院, 准教授 (40460901)
竹原 俊幸 近畿大学, 大学病院, 助教 (60580561)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2026年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 間葉系幹細胞 / 脂肪髄 / 老化 / サルコペニア / プロテオミクス / 骨髄由来間葉系幹細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
骨髄由来間葉系幹細胞（BMMSC）は骨・軟骨組織や造血・免疫の恒常性維持に重要であるが、加齢と共に幹細胞の“質”も“量”も低下する。赤色骨髄組織が黄色骨髄組織へと変化する現象は、BMMSCの脂肪細胞分化が原因とされているが詳細なメカニズムは不明である。先行研究のプロテオミクス解析から脂肪分化に関わる新たなターゲットとしてLyarを同定した。Lyarと脂肪細胞分化の連関から脂肪髄化の機構に迫る。
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| 研究実績の概要 |
超高齢社会となってから10年以上が経過し、今後も65歳以上の人口比率が増加すると見込まれている。高齢者の社会参加を促す為にも健康寿命の改善が重要な課題となっている。加齢と共に筋組織では筋量低下や異所性脂肪形成（サルコペニア）が知られているが、骨髄組織内でも同様に脂肪細胞が造血細胞よりも増加すること(脂肪髄)が知られている。
骨髄組織は骨・軟骨組織や造血・免疫機能の維持に重要な組織である。中でも骨髄由来間葉系幹細胞（Bone Marrow derived Mesnchymal Stem Cell : BMMSC）は骨髄の恒常性維持になくてはならない細胞の一つである。加齢に伴う骨髄組織の脂肪髄化は、高頻に観察される現象であり、BMMSCの脂肪細胞分化が一つの原因であると考えられる。しかし、加齢と共にBMMSCが脂肪細胞へと分化する詳細なメカニズムは知られていない。申請者は、プロテオミクス解析の結果、加齢性脂肪分化を引き起こしうる分子としてLyarを同定した。Lyarは脂肪分化の強力なリプレッサーであり、強制発現により脂肪分化がほぼ完全に阻害され、一方で阻害することにより脂肪分化は促進された。脂肪マウス骨髄、筋組織ではLyarの発現低下が認められたことから、加齢性脂肪分化の重要な要素であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画初年度は、先行研究で行ったcoIP-MS解析（ショットガン解析）より、細胞増殖・分化制御因子Tak1と直接相互作用する分子としてLyarを同定した。
Lyarの抑制はBMMSCの増殖を抑制した。また、Lyarを恒常的に発現させたBMMSCを作製し、脂肪細胞へと分化誘導を行ったところ脂肪細胞分化は著しく抑制された。遺伝子発現を観察したところ、Pparγ、Ucp2、Apod、Fabp4/5など脂肪分化・成熟関連遺伝子の抑制が認められた。加齢マウスBMMSCでは、若齢マウスに比べLyarの発現が有意に低下していた。さらに、患者様より同意を得て採取された骨髄組織のLYARと脂肪関連遺伝子（CEBPα, FABP4, PPARγ）の遺伝子発現解析より、LYARの発現と脂肪関連遺伝子の発現量には負の相関性が認められた。現在、2022年度の研究成果を投稿準備中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
初年度の研究成果から骨髄組織におけるLyarと脂肪分化の関係性についてその一端が解明された。しかし、加齢に伴う組織の脂肪化は骨髄組織だけでなく筋組織でも起きる（サルコペニア）こと、さらには加齢性の筋骨連関の詳細な機序は知られていない。そこで、次年度は、プロテオミクス解析から同定したLyarの発現低下が筋組織の脂肪化を進行させる、つまりサルコペニアの進行に寄与しているのではないかと仮説を立て、筋組織においても検証をする予定である。
近年、健康寿命の維持を目的として筋骨連関の注目されている。筋組織においてもLyarの機能が解明出来れば、Lyarを制御する上流因子の特定、Lyar自身の機能理解の一助になると考えられる。また、加齢と共に脂肪化する骨髄組織と筋組織の関係性の理解に繋がることが期待される。
既に若齢 / 加齢マウスの筋組織を回収し、Lyarの遺伝子発現が加齢と共に低下していることを確認している。さらにFACSを用いて、筋組織から筋前駆細胞（Itga7 + / CD29 + / Lineage -）を回収し、Lyarの遺伝子発現制御が筋前駆細胞に与える影響を検討する。
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